源自紫贻贝（Mytilus edulis）的肽对自发性高血压大鼠的降压作用及其机制

《Food Research International》：Antihypertensive effect and mechanism of Mytilus edulis-derived peptide in spontaneously hypertensive rats

本研究考察了贻贝来源ACE抑制肽MEPs-F在自发性高血压大鼠中的稳定性、降压效果及机制。结果显示MEPs-F在高温、不同pH、高盐和模拟胃肠条件下稳定性优异，其高剂量组（MEPs-F(H)）显著降低收缩压49mmHg、舒张压71mmHg，长期降压效果达85mmHg（收缩）和65mmHg（舒张）。机制表明通过双重调节RAAS系统（抑制Ang II生成，激活Ang-(1-7)/Mas轴）和TGF-β/Smad信号通路（降低TGF-β及Smad2/3/4，升高Smad7），同时改善肠道菌群失调（F/B比值降低，乳杆菌减少）。该研究为开发天然降压功能性食品提供了新证据。

　　

作者：李志|张伦宇|焦奎|魏旭曦|李飞

青岛大学生命科学学院，中国青岛266071

摘要

本研究旨在探讨Mytilus edulis提取的血管紧张素转换酶抑制肽（MEPs-F）在自发性高血压大鼠（SHRs）中的稳定性、降压效果及其作用机制。结果表明，MEPs-F在热处理、不同pH值、高盐环境以及模拟胃肠道消化条件下均表现出显著的稳定性。与SHR组相比，MEPs-F处理组使收缩压（SBP）短期下降了49 mmHg，舒张压（DBP）下降了71 mmHg；长期下降幅度分别达到85 mmHg和65 mmHg。此外，MEPs-F还能增加血管扩张介质一氧化氮（NO）的水平，并减少强效血管收缩剂内皮素-1（ET-1）的分泌，从而纠正SHRs中的NO/ET-1失衡。MEPs-F的降压作用通过调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和TGF-β/Smad信号通路实现。具体而言，它通过抑制ACE/Ang II/AT1通路并同时激活ACE2/Ang-(1–7)/Mas通路来降低血压；同时通过下调TGF-β、Smad2、Smad3和Smad4的蛋白表达水平，上调Smad7的蛋白表达来抑制TGF-β/Smad通路。MEPs-F处理组还降低了Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比例，并显著减少了SHRs中的Lactobacillus数量，改善了与高血压相关的肠道微生物群失调。

引言

高血压是全球普遍存在的慢性疾病，是动脉粥样硬化、中风、心脏病发作和严重肾脏疾病的关键风险因素（Mills等人，2020年）。仅次于癌症，高血压是全球第二大死亡原因，是一种主要的生命威胁性疾病（Jankovic等人，2019年；Susanna等人，2024年）。对高血压发病机制的深入研究表明，其发展源于血压调节系统的紊乱，其中血管紧张素转换酶（ACE）起着关键作用（Chen等人，2015年）。ACE是一种锌金属肽酶，通过将无活性的血管紧张素I（Ang I）转化为强效的血管收缩剂血管紧张素II（Ang II）来调节血压（Ko等人，2017年）。然而，ACE活性增强会导致Ang II过度生成，进而引发持续的血管收缩和高血压进展（Maleki & Razavi，2020年）。因此，抑制ACE是治疗高血压的合理有效策略。目前，化学合成的ACE抑制剂（如依那普利和卡托普利）具有很强的降压效果，但常伴随咳嗽、味觉障碍、皮疹和头痛等不良反应（Barquet等人，2024年）。寻找更安全、源自食物的替代品成为心血管治疗的重要研究方向（Natalia等人，2024年）。在天然生物活性物质中，来自蛋白质水解或发酵的化合物因具有安全性、良好的生物相容性和特定的ACE抑制活性而特别具有潜力（Okagu等人，2022年）。

Mytilus edulis是一种常见的海洋双壳类动物，分布于中国沿海地区（Cai & Wang，2019年；Pablo等人，2024年）。这种贝类长期以来被视为富含蛋白质、欧米伽-3脂肪酸和矿物质的营养海鲜，近年来因其丰富的生物活性化合物而受到越来越多的科学研究关注（Akalesh等人，2025年）。研究表明，这些生物活性肽具有抗炎、抗氧化和抗凝血等多种治疗特性（Derkach等人，2024年；Feng等人，2018年；Li等人，2023年；Marasinghe等人，2023年；Zhang等人，2026年）。例如，Joshi等人（2020年）发现从Mytilus edulis中提取的生物活性肽能减少促炎物质的产生并抑制COX-2的活性；Wang等人（2022年）指出，通过酶解法获得的Mytilus edulis肽对H?O?诱导的HepG2细胞氧化损伤具有保护作用；Qiao等人（2018年）证实Mytilus edulis肽具有良好的抗凝血活性，其对凝血酶的IC₅₀值为1.49 mg/mL。然而，关于Mytilus edulis肽的ACE抑制能力的体内研究仍然非常有限。

因此，本研究系统评估了MEPs-F在SHR模型中的降压效果，并阐明了其潜在的分子机制。同时，我们在体外生理条件下研究了MEPs-F的稳定性，以评估其实际应用潜力。这项研究不仅为海洋资源的高价值利用提供了新的视角，还凸显了MEPs-F在高血压功能食品开发中的潜力。

材料与试剂

ACE抑制肽MEPs-F由Bacillus natto发酵产生，由中国青岛大学的海洋功能食品实验室提供，其ACE抑制率为82.49%（未发表数据）。三氯乙酸、盐酸、乙酸乙酯等试剂购自上海Aladdin生化科技有限公司（中国上海）。Hip-His-Leu（Hippuryl-histidyl-leucine）和ACE购自Sigma-Aldrich。

MEPs-F的体外稳定性测定

多肽与蛋白质具有结构相似性，容易受到物理化学因素的影响，导致部分或完全失去生物活性（Gharakhanian等人，2019年；Monika等人，2019年）。如图1A-D所示，MEPs-F表现出高稳定性，在各种生理挑战下其ACE抑制率无显著变化（p > 0.05）。具体而言，其在20至100°C的温度范围内暴露2小时后，ACE抑制活性仍然保持稳定。

结论

本研究显示，MEPs-F不仅在体外条件下表现出显著稳定性，还在SHRs中表现出降压效果。值得注意的是，MEPs-F处理组在某些指标上的效果优于卡托普利。MEPs-F通过多种协同途径（肠道微生物群指标、RAAS和纤维化标志物）发挥降压和器官保护作用，并显示出显著的相关性。总之，MEPs-F表现出显著的效果。

作者贡献声明

李志：撰写初稿、数据整理。 张伦宇：资源获取、方法设计、概念构建。 焦奎：资源获取、方法设计、实验实施。 魏旭曦：撰写、审稿与编辑、监督。 李飞：撰写、审稿与编辑、监督、项目管理和资金申请。

未引用的参考文献

Barquet Nieto等人，2024年

Chen, Chen, Zheng, Xiang和Xu，2022年

Chen等人，2022年

Chen等人，2024年

Collins和Martindale，2018年

Ewelina等人，2024年

Joshi和Nazeer，2020年

Salas和Sánchez，2019年

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了青岛市民生科学技术项目（项目编号：17-3-3-68-nsh）和山东省自然科学基金（项目编号：ZR20221123270）的支持。