通过苯甲醛、茚二酮和1H-苯并[d]咪唑-2-胺的反应制备苯并咪唑[1,2-a]吡啶的计算研究

《Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening》：Computational Study for Preparation of Benzoimidazo[1,2-a]pyrimidines from Reaction of Benzaldehyde, Indanedione and 1H-benzo[d]imidazol-2- amine

苯并咪唑[1,2-a]嘧啶类化合物具有抗癌、抗真菌等生物活性，其合成机理通过DFT计算研究。系统评估七种反应路径，确定最佳途径为第二步，其第五步脱水反应的活化能最低（109.80 kJ/mol），为合成优化提供理论依据。

　　

摘要

引言：苯并咪唑[1,2-a]吡啶类化合物是一类具有重要生理活性的物质，它们在体内能够发挥多种有益作用。这类化合物有助于对抗癌症、真菌感染、炎症和病毒，并对多种健康问题具有积极作用。它们可作为抗肿瘤剂、抗结核药、抗寄生虫药物，同时具有苯二氮卓受体激动剂、钙通道阻断剂、强效P38 MAP激酶抑制剂、TIE-2和/或VEGFR2抑制剂、蛋白激酶抑制剂以及T细胞激活剂的功能。制备苯并咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的方法有多种，其中一些方法利用β-二羰基化合物、醛类和1H-苯并[d]咪唑-2-胺在催化剂存在下进行一锅三组分缩合反应。尽管这类化合物的合成已经实现，并且其产物已通过光谱学方法得到确认，但其反应动力学和机制尚未被深入研究。这些研究的优势在于，通过对各反应步骤活化能的评估，可以推测可能的反应机理，并发现有价值的合成中间体。

方法：在本研究中，采用密度泛函理论（DFT）在B3LYP/6-311G**理论水平上探讨了七种合成苯并咪唑[1,2-a]吡啶类化合物的潜在机理。每种合成路线均涉及苯甲醛、茚二酮和1H-苯并[d]咪唑-2-胺分子的缩合反应以生成目标产物。计算结果显示，所提出的合成方法包含六个步骤：其中起始步骤为茚二酮与醛类的Knoevenagel反应，而决定反应速率的步骤为第五步的脱水反应。

结果：共发现了六条可能的反应途径。我们重点研究了其中最优的途径，并对其进行了详细分析。利用ChemBio3D、Gauss View和Gaussian 09等软件，通过从头算方法研究了三种化学物质（茚二酮R1、苯甲醛R2和1H-苯并[d]咪唑-2-胺R3）之间的相互作用方式。采用B3LYP基组的密度泛函理论（DFT）对参与生成特定化合物12-苯基-5H-苯并[4,5]咪唑[1,2-a]吲哚[1,2-d]吡啶-13(12H)-酮（P）的分子结构进行了优化。

结论：在对比六种合成机理后，发现途径2是最佳选择，因为其决定反应速率的步骤具有最低的活化能。该合成过程包含六个步骤，其中第五步为IM4向IM5的转化（相对ΔE：109.80 Kj/mol），该步骤通过过渡态TS5实现（总能量：-1194.747403 Hart./particle）。

关键词： DFT, 苯甲醛, 茚二酮, 活化能, 脱水, 决定反应速率的步骤