海马CA1区D1和D2样多巴胺受体参与介导大鼠束缚应激诱导的镇痛作用

《IBRO Neuroscience Reports》：Involvement of D1- and D2-like dopamine receptors in the hippocampal CA1 region in mediating the restraint stress-induced analgesia in the rats

本研究旨在解决应激如何缓解疼痛（应激性镇痛，SIA）的神经机制问题。研究人员以大鼠为模型，聚焦心理性束缚应激（RS），探讨了海马CA1区D1样和D2样多巴胺受体在其中的作用。结果表明，在该脑区分别阻断这两种受体均能显著削弱RS诱导的镇痛效应，且D1受体（ED50=1.64 μg）比D2受体（ED50=2.79 μg）发挥更关键的作用。这项研究揭示了海马多巴胺信号在心理应激镇痛中的核心角色，为理解应激与疼痛交互的脑机制及开发新治疗策略提供了重要线索。

　　

当你身处险境，比如被猛兽追赶，身体可能会暂时感觉不到伤口的疼痛，这是一种名为“应激性镇痛”（Stress-Induced Analgesia， SIA）的生存本能。科学家们知道，大脑中的阿片系统在其中扮演了重要角色，但故事远不止于此。近年来越来越多的证据表明，多巴胺——这种通常与奖赏、动机相关的神经递质——也在疼痛调节中起着关键作用。特别是，作为学习和记忆中枢的海马体，被发现同样深度参与疼痛与应激的信息处理。然而，海马体中的多巴胺系统，尤其是其CA1区域，是否以及如何参与由纯粹心理压力（而非混合了生理压力的应激）引发的镇痛，仍是一个待解之谜。为了回答这个问题，并推动疼痛管理从简单的“阻断疼痛信号”向综合考量患者大脑状态、情绪和压力的智能化方案迈进，一项聚焦于海马CA1区多巴胺通路的研究应运而生。

为了探究海马CA1区多巴胺受体在心理性应激镇痛中的作用，研究人员以大鼠为模型，开展了一项系统性实验。研究发表于《IBRO Neuroscience Reports》，由Diba Shirmohammadi、Homayoon Golmohammadi、Shima Abtin和Abbas Haghparast共同完成。

研究采用的关键技术方法包括：首先，对实验动物（Wistar大鼠）进行立体定位手术，将导管精确植入海马CA1区。其次，通过向CA1区微量注射D1样受体拮抗剂SCH23390和D2样受体拮抗剂舒必利（sulpiride）及其相应的载体（生理盐水和DMSO），进行药理学干预。再次，使用束缚应激（RS）作为心理应激源诱导镇痛。最后，采用尾甩实验（Tail-flick test）量化疼痛阈值变化（以最大可能效应百分比%MPE表示），并通过旷场实验评估动物的自主活动性，以排除药物对运动能力的影响。所有数据均经过严格的统计学分析。

研究结果部分揭示了以下关键发现：

3.1. 束缚应激（RS）诱导的镇痛作用

实验证实，暴露于3小时RS能显著提高急性疼痛反应阈值，产生明确的镇痛效果。这种效应在无注射（No Vehicle + RS）和仅注射载体（Vehicle + RS）的组别中均持续出现，表明手术和载体注射本身不影响RS诱导的镇痛。这为后续研究受体拮抗剂的作用提供了稳定的基线。

3.2. 海马CA1区注射D1样多巴胺受体拮抗剂对束缚应激诱导镇痛的影响

在暴露于RS前，向CA1区注射不同剂量的D1受体拮抗剂SCH23390。结果显示，注射1 μg和4 μg剂量的SCH23390能显著降低RS诱导的镇痛效果，呈剂量依赖性。而单独注射最高剂量（4 μg）的SCH23390（不给予RS）对疼痛阈值无影响，说明该拮抗剂本身不具有镇痛或致痛作用，其效应特异性地干扰了应激诱导的镇痛通路。

3.3. 海马CA1区注射D2样多巴胺受体拮抗剂对束缚应激诱导镇痛的影响

类似地，注射D2受体拮抗剂舒必利也观察到了相同的趋势。注射1 μg和4 μg剂量的舒必利能显著削弱RS诱导的镇痛。单独注射4 μg舒必利同样不影响基础痛阈，进一步确认了其作用是通过干扰应激镇痛通路实现的。

3.4. D1样和D2样多巴胺受体拮抗剂单独注射对伤害性反应潜伏期的影响

为确证拮抗剂自身不影响基础痛觉，研究人员比较了单独注射最高剂量拮抗剂与载体对照组。结果证实，无论是SCH23390还是舒必利，单独注射到CA1区均未改变尾甩潜伏期，排除了药物本身直接调节痛觉的可能性。

3.5. 海马CA1区微量注射D1样和D2样多巴胺受体拮抗剂对束缚应激诱导镇痛的ED₅₀值比较

通过绘制剂量-效应曲线，研究人员计算了两种拮抗剂减弱RS镇痛效应的半数有效剂量（ED₅₀）。结果显示，SCH23390的ED₅₀为1.64 μg，而舒必利的ED₅₀为2.79 μg。这意味着，在CA1区，D1样受体比D2样受体在介导RS诱导的镇痛中可能扮演着更为关键的角色。

3.6. 手术、载体微量注射以及阻断海马CA1区D1R和D2R对运动活性的影响

为排除镇痛效应变化是由于药物影响了动物的运动能力这一混淆因素，研究还检测了动物的自主活动性。结果表明，手术、载体注射或注射有效剂量的SCH23390和舒必利均未显著改变大鼠在旷场中的活动距离，确认了疼痛测试结果的改变确实源于镇痛效应的调制，而非运动功能障碍。

结论与讨论

本研究的核心结论是，海马CA1区的D1样和D2样多巴胺受体均参与介导了心理性束缚应激（RS）所诱导的镇痛（SIA）。阻断其中任一受体，都会显著削弱这种镇痛效果。特别值得注意的是，D1受体拮抗剂表现出更低的ED₅₀值，提示D1受体信号通路可能在此过程中发挥主导作用。这一发现具有多重重要意义。

首先，它拓展了我们对SIA神经机制的理解，将海马体的多巴胺系统确立为一个关键调制节点。传统上，海马体主要与认知功能相关，但本研究强化了它在直接调控疼痛强度方面的作用。其次，研究揭示了多巴胺系统在心理应激（RS，主要激活阿片通路）镇痛中的作用，与此前关于强迫游泳应激（FSS，混合性应激，主要激活非阿片通路）的研究结果形成呼应。这暗示尽管不同性质的应激可能激活不同的下游通路（阿片或非阿片），但海马的多巴胺信号可能是一个共同的上游调控点。

讨论部分进一步阐释了其潜在机制。D1受体通常兴奋性，增加环磷酸腺苷（cAMP）水平；D2受体通常抑制性，降低cAMP水平。两者在RS镇痛中均被需要，表明CA1神经元回路中D1和D2信号之间可能存在一种精细的平衡，这种平衡通过调节锥体神经元的膜电位，影响来自皮层或丘脑的疼痛信息处理，并最终改变海马向杏仁核、前额叶皮层等疼痛调制中心的输出。此外，海马与中脑导水管周围灰质（PAG）存在功能连接，而PAG是下行疼痛抑制通路的核心。因此，海马CA1区的多巴胺信号有可能通过调制其对边缘系统结构的输出，最终影响PAG神经元的活动，从而参与SIA。

当然，研究也存在局限，例如依赖于药理学拮抗剂，未来使用光遗传学、化学遗传学等更精准的技术，或直接测量应激期间CA1区的多巴胺水平，将能提供更直接的因果证据和机制洞察。尽管如此，这项研究为将海马体及其多巴胺系统作为治疗应激相关疼痛障碍的潜在靶点提供了坚实的实验依据，推动了疼痛管理向更综合、更个性化的方向发展。