《International Journal of Biological Macromolecules》：Carrageenan-based hydrogels and composite scaffolds for cartilage and osteochondral regeneration: Mechanisms, performance, and future perspectives
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软骨和骨软骨再生中卡拉胶基生物材料的研究进展。系统综述了2002-2025年间PubMed、Scopus和Web of Science收录的140项研究，重点评估了离子水凝胶、共价杂化、多糖电解质复合物等五大类CG基 scaffolds的力学性能、降解动力学及生物活性。研究表明CG硫酸基团结构显著促进软骨细胞存活率（>90%）和Ⅱ型胶原、aggrecan等特异性标志物表达，但存在长期力学稳定性不足、降解速率可控性差及缺乏标准化动物模型等临床转化障碍。
Pardis Yousefi Talouki | Reyhaneh Tamimi | Moein Mahmoodi
伊朗卡姆沙赫尔伊斯兰自由大学卡姆沙赫尔分校生物医学工程系
摘要
关节软骨和骨软骨单元具有有限的内源性修复能力，这需要先进的组织工程解决方案。本系统评价了基于卡拉胶（CG）的生物材料在软骨和骨软骨再生方面的发展和性能。通过对比搜索PubMed、Scopus和Web of Science（2002–2025年）的数据，我们识别并分析了140项符合预定义纳入标准的相关研究：（1）在支架制备中使用κ-、ι-或λ-卡拉胶；（2）对软骨形成或骨软骨修复进行体外或体内评估；（3）报告机械、生物学或降解数据。
我们的分析表明，富含硫酸基的骨架和离子敏感的凝胶化特性为设计仿生支架提供了多功能平台。我们对主要支架类型（包括离子水凝胶、共价混合物、聚电解质复合物、光交联网络和多相复合材料）进行了比较评估，强调了它们在机械强度、降解特性和生物活性方面的不同权衡。基于CG的系统能够持续支持软骨细胞的存活（>90%），并增强软骨特异性标志物（II型胶原、聚集蛋白聚糖、SOX9）的表达。然而，报告的性能指标存在显著差异，这通常取决于CG类型、交联方法和复合材料配方。
尽管临床前结果令人鼓舞，但临床转化仍面临关键障碍。这些障碍包括在生理负荷下长期机械稳定性有限、对降解动力学的控制不足，以及缺乏标准化的骨软骨缺损修复体内模型。我们得出结论，虽然基于CG的水凝胶是一种有前景的软骨再生生物材料策略，但未来的进展取决于先进制造技术的合理整合、标准化表征协议和有针对性的免疫调节设计，以克服这些转化障碍。
引言
关节软骨由于其无血管、无神经和细胞密度低的特性，其内在修复能力有限[1]、[2]、[3]。因此，局部软骨损伤和进行性退行性疾病（如骨关节炎（OA）——影响全球数百万人——常常导致慢性疼痛、关节功能受损和重大的社会经济负担[4]、[5]。当前的临床策略，包括药物治疗和外科干预（例如微骨折、自体软骨细胞植入或骨软骨自体/异体移植），主要集中在症状缓解或形成纤维软骨上，而不是恢复具有独特生物力学和生化特性的天然透明软骨[5]。这些方法通常产生的修复组织在生理负荷下缺乏长期耐久性。这突显了一个持续且关键的未满足的临床需求：开发能够完全恢复关节软骨和骨软骨单元结构、组成和功能的再生疗法。
组织工程作为一种变革性范式应运而生，结合细胞、生物活性信号和三维支架来指导功能性组织再生[6]。在这个三要素中，支架作为基础元素，提供临时的机械支持，并模拟细胞招募、增殖、分化和新组织成熟的微环境[7]。理想的软骨和骨软骨修复支架必须在组成、水合状态、微观结构和粘弹性响应方面紧密复制天然细胞外基质（ECM）。同时，它必须促进细胞存活，维持软骨形成表型，并在骨软骨缺损的情况下支持软骨下骨区域的成骨分化和血管化[8]。在这种情况下，结构和功能上模仿天然糖胺聚糖（GAGs）的材料特别值得关注，因为这些高度水合的硫酸化多糖对软骨的抗压韧性、生长因子释放和细胞信号传导至关重要[9]。
卡拉胶（CG）是一类从红藻中提取的硫酸化线性多糖，最近作为软骨和骨软骨组织工程的有希望的生物材料而受到广泛关注[10]。其富含硫酸基的骨架与天然GAGs在结构和静电特性上具有显著相似性，有助于与细胞、蛋白质和生长因子的有利相互作用[8]。此外，CG表现出独特的离子依赖性、热可逆的溶胶-凝胶转变行为，使得可以制备可注射的水凝胶和机械可调的复合支架，适用于微创输送[11]。这些内在特性使CG成为一种多功能且仿生的平台，能够创造支持软骨细胞表型维持、干细胞软骨形成和骨软骨界面再生的微环境[12]。
最近的研究表明，基于CG的水凝胶和混合支架能够支持高细胞存活率（>90%），保持软骨细胞的典型圆形形态，并增强软骨特异性标志物（包括II型胶原、聚集蛋白聚糖和SOX9）的表达[11]、[13]、[14]、[15]。将CG与其他天然或合成聚合物的战略性组合进一步产生了适用于软骨和骨软骨应用的机械增强和生物功能化系统[12]、[14]。然而，尽管取得了这些进展，基于CG的支架在满足特定设计要求和克服软骨与骨软骨修复特有的转化障碍方面的能力仍需进行批判性评估。与长期机械稳定性、降解动力学的精确控制、炎症关节环境中的免疫调节以及可扩展制造相关的关键挑战尚未得到充分探索[5]。
因此，本综述旨在全面而批判性地总结当前基于CG的生物材料的现状，明确将其独特性质与软骨和骨软骨再生中的未满足需求联系起来。我们首先阐述了软骨和骨软骨修复的独特生物学和生物力学要求。然后详细介绍了与支架设计相关的CG的物理化学性质，接着对主要基于CG的支架类型（包括离子水凝胶、共价混合物、聚电解质复合物、光交联/3D可打印系统和多相复合材料）进行了系统比较分析，根据天然组织标准进行了评估。最后，我们指出了关键的转化挑战，并提出了未来的研究方向，以将基于CG的支架从有前景的临床前平台推进到临床可行的关节修复解决方案。
方法
为了全面而批判性地总结当前的知识，我们在三个主要电子数据库（PubMed、Scopus和Web of Science）中进行了结构化的文献搜索，使用以下布尔查询：“（carrageenan” OR “kappa-carrageenan” OR “iota-carrageenan” OR “lambda-carrageenan”）AND （“cartilage” OR “osteochondral” OR “chondrogenic” OR “chondrocyte”）AND （“hydrogel” OR “scaffold” OR “biomaterial” OR “tissue engineering”）。
搜索范围限于文章
骨软骨和软骨组织工程：生物学背景
关节软骨的内在生物学限制——主要是其无血管性质和低细胞更新率——构成了自我修复的根本障碍。受伤后，这种组织不仅无法有效再生，还可能引发涉及炎症介质（如白细胞介素-1（IL-1）的病理级联反应，从而可能导致关节退化发展为骨关节炎。为了系统地描述这种损伤谱，国际软骨修复学会
范围：软骨和骨软骨组织工程中的CG类型
在软骨和骨软骨组织工程研究中，主要使用κ-卡拉胶，较少使用ι-卡拉胶[11]、[13]。这些特定类型因其最佳的凝胶化能力、机械可调性和对天然GAGs的结构模拟而受到优先考虑，天然GAGs是软骨细胞外基质的关键组成部分[9]。κ-卡拉胶每个二糖单元含有一个硫酸基团，形成强度高但脆性的热可逆凝胶
细胞-材料相互作用
细胞-材料相互作用是软骨和骨软骨再生的核心机制。在这种情况下，生物材料支架不仅作为被动载体，还作为细胞命运和组织合成的主动指导者[82]。这种指导功能是通过故意整合物理、生物化学和机械线索来实现的，旨在重现天然组织微环境[7]。
主要目标是保持稳定的软骨形成表型。
软骨与骨软骨修复的设计要求框架
虽然关节软骨再生侧重于恢复单一的无血管组织类型，但由于骨软骨的多层和梯度性质，骨软骨修复面临着更为复杂的挑战。骨软骨单元由四层连续结构组成——关节软骨、钙化软骨、软骨下骨板和松质骨——每一层都具有不同的细胞组成、细胞外基质和机械特性[23]。
因此，有效的骨软骨支架必须
基于CG的支架的临床前证据综述
基于CG的支架的转化路径基于其临床前表现，这些表现已通过体外和体内研究得到了广泛记录。这项专门的分析综合了关键研究中的关键数据，超越了描述性目录，确定了明确的优势、一致的趋势以及必须解决的持续挑战，以推动该领域向临床应用迈进。证据基础来自关键参考文献
临床转化：关键障碍和实用路线图
尽管基于CG的支架在软骨和骨软骨再生方面显示出显著的前景，但从实验室概念验证到临床应用的转化过程仍取决于一系列转化障碍的克服。这些障碍根植于监管科学、制造和健康经济学，往往比生物有效性本身更决定性地决定了生物材料的转化成败。
结论
基于卡拉胶的生物材料在追求功能性软骨和骨软骨再生方面是一个有吸引力和多功能性的平台，其独特之处在于对天然GAGs的结构和功能模拟。本系统评价了这些材料的开发和性能，得出了几个明确的结论。首先，CG的仿生硫酸化是其生物活性的关键驱动因素，使得有效的生长因子结合成为可能
CRediT作者贡献声明
Pardis Yousefi Talouki：撰写 – 审稿与编辑、撰写 – 原稿撰写、可视化、监督、项目管理、方法论、正式分析、概念构思。Reyhaneh Tamimi：撰写 – 审稿与编辑、可视化、方法论、正式分析、概念构思。Moein Mahmoodi：撰写 – 审稿与编辑、可视化、调查、数据整理。
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