《American Journal of Preventive Cardiology》：Effect of IL-6 Inhibition on Lipoprotein(a) Levels: A Systematic Review and Meta-Analysis
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本研究聚焦于炎症与心血管残余风险，系统综述与荟萃分析了抗IL-6/IL-6R单克隆抗体治疗对脂蛋白(a)[Lp(a)]水平的影响。分析结果显示，IL-6抑制疗法可显著降低Lp(a)，尤其是在类风湿关节炎患者中效果更为明显，为靶向炎症与Lp(a)的联合心血管治疗策略提供了新的循证依据。
心血管疾病是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，尽管他汀等降脂药物、降压和抗栓疗法已广泛应用，但患者群体中依然存在显著的心血管事件残余风险。炎症，作为动脉粥样硬化的核心驱动因素，已成为新治疗策略的重要靶点。其中，白介素-6（Interleukin-6， IL-6）是一种多效性细胞因子，能促进内皮功能障碍、斑块不稳定和血栓形成，被视为影响动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）进展的一个潜在可调控因素。这促使人们日益关注通过抑制IL-6来靶向残余炎症、并可能降低心血管风险的策略。
同时，脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种高度致动脉粥样硬化的脂蛋白，像IL-6一样，是ASCVD的独立且具有因果关系的危险因素。尽管Lp(a)水平主要由LPA基因决定，但IL-6可通过反应元件上调LPA的表达。此外，单克隆抗体（mAb）阻断IL-6信号通路可抑制载脂蛋白(a)的合成，并与循环中Lp(a)浓度降低相关。因此，IL-6抑制被认为是一种潜在的治疗机制，既可以直接降低炎症风险，又可以间接降低Lp(a)水平，从而为降低ASCVD风险提供了双管齐下的可能性。
为了系统地评估抗IL-6/IL-6R疗法对Lp(a)水平的确切影响，并量化其效应大小，研究人员Saeid Mirzai、James McParland等人开展了一项系统性文献综述和荟萃分析，相关研究成果发表在《American Journal of Preventive Cardiology》上。
为了回答上述问题，研究人员主要采用了系统性综述和荟萃分析的统计学方法。他们系统检索了截至2024年6月30日的PubMed、Cochrane Library和Embase数据库，筛选出报告了重复剂量抗IL-6/IL-6R单克隆抗体治疗后Lp(a)水平变化的研究。纳入标准包括特定的研究类型和治疗方案，排除非临床研究、单剂量研究等。数据提取涵盖研究设计、患者基线特征、Lp(a)水平及次要炎症和血脂指标等。统计分析使用随机效应模型，比较治疗组与对照组在特定时间点（2-3个月和6个月）的Lp(a)水平差异，同时进行了亚组分析和敏感性分析，以评估结果的稳健性。
研究结果
3.1. 纳入研究概述
从三个数据库中检索到的96条记录中，最终纳入了10项研究（2010年至2021年），涉及1201名参与者。其中，711名接受了抗IL-6/IL-6R单克隆抗体治疗，490名作为对照组。这些研究包括六项随机对照试验（RCT）、三项前瞻性观察性研究和一项前瞻性干预性研究。评估最多的抗体是托珠单抗（tocilizumab, 7项），其次是ziltivekimab（2项）和沙利鲁单抗（sarilumab, 1项）。大多数研究（8/10）入组了类风湿关节炎（RA）患者，其余两项入组了慢性肾脏病（CKD）患者。
3.2. IL-6抑制剂与Lp(a)水平
在治疗前后对比分析中，接受抗IL-6/IL-6R单克隆抗体治疗后，Lp(a)水平在2-3个月时显著降低（标准化均数差[SMD] -0.29）。将此SMD值根据基线标准差反算，相当于Lp(a)降低了25.9 nmol/L或9.5 mg/dL。亚组分析显示，在RA患者中，托珠单抗或沙利鲁单抗治疗在2-3个月时使Lp(a)显著降低（SMD -0.38）。而在CKD患者中，使用ziltivekimab未观察到Lp(a)的显著降低。在6个月时，接受托珠单抗或沙利鲁单抗治疗的RA患者Lp(a)水平也显示出显著降低（SMD -0.33）。
3.3. 比较性Lp(a)反应：IL-6抑制剂与对照药物
在与肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）或安慰剂比较的荟萃分析中，抗IL-6/IL-6R疗法在2-3个月时显示出比对照组更大的Lp(a)降低幅度（SMD -0.49），换算为绝对降低值为43.8 nmol/L或16.0 mg/dL。亚组分析表明，RA患者中IL-6抑制剂相较于TNFi的Lp(a)降低效应（SMD -0.62）比CKD患者中ziltivekimab相较于安慰剂的效应（SMD -0.26）更为显著。在6个月时，与TNFi相比，IL-6抑制剂的Lp(a)降低效应更为显著（SMD -0.97），相当于降低了86.8 nmol/L或31.8 mg/dL。
3.4. 对hs-CRP、载脂蛋白B、LDL-C和HDL-C的影响
除了Lp(a)，研究还分析了IL-6通路抑制对其他炎症和血脂标志物的影响。结果显示，治疗3个月后，高敏C反应蛋白（hs-CRP）出现了大幅度的降低（SMD -1.28）。然而，尽管全身炎症减轻，抗IL-6/IL-6R治疗与载脂蛋白B（ApoB）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的小幅增加相关，尤其是在RA患者中。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平则显示小幅增加。
结论与讨论
本项荟萃分析证实，与对照组相比，抑制IL-6/IL-6R信号通路能够显著降低Lp(a)水平。这一发现具有重要的生物学基础，因为IL-6可以通过其位于LPA基因上的反应元件刺激肝脏合成载脂蛋白(a)，体外和流行病学研究也已证实IL-6水平与Lp(a)水平之间存在正相关。研究观察到，在RA患者中，使用托珠单抗或沙利鲁单抗进行IL-6抑制，与基线或与TNFi相比，均能更大幅度地降低Lp(a)，且效果随时间推移可能增强。
然而，这种由IL-6抑制带来的Lp(a)降低的临床意义尚不明确。已有的研究提示，Lp(a)每降低5 mg/dL可能预示着主要不良心血管事件减少2.5%，而遗传学研究预测可能需要更大幅度的Lp(a)降低（如50 mg/dL或100 mg/dL）才能带来显著的心血管风险下降。本研究观察到的降低幅度（例如，与对照组相比在6个月时平均降低约31.8 mg/dL）是否足以转化为有临床意义的心血管获益，仍需通过专门设计的心血管结局试验来验证。
该研究也存在一些局限性，例如纳入的研究和参与者数量相对有限，Lp(a)数据报告单位不一致（nmol/L或mg/dL）导致需要使用标准化均数差进行分析，这在一定程度上限制了结果的直接临床解读。此外，大多数纳入研究的患者基线Lp(a)水平并不高，这可能会影响对IL-6抑制剂在Lp(a)显著升高人群中的疗效评估。最后，Lp(a)的降低可能部分归因于IL-6通路阻断后，恢复了因患者基础炎症状态而升高的Lp(a)至基线水平，因此在缺乏严重炎症状态的患者中，其效果可能有限。
总之，这项研究为IL-6抑制疗法作为一种潜在的、能够同时靶向炎症和高Lp(a)这双重心血管危险因素的新型策略提供了有力的证据支持。鉴于炎症和Lp(a)在ASCVD中已被证实的独立作用，IL-6阻断可能提供双重获益。目前，多项评估ziltivekimab、clazakizumab等抗IL-6/IL-6R疗法在高心血管风险患者中疗效的大型随机对照试验正在进行中，这些试验的结果将有助于进一步明确IL-6抑制在降低心血管事件方面的潜力与风险。
