以微米级精度控制细胞簇的空间组织是生物医学工程中新兴应用的基础,包括组织工程[1]、[2]、[3]、干细胞分化[4]、[5]、[6]以及生物传感技术[7]、[8]。除了简单地放置单个细胞之外,许多高级应用还要求对细胞群体的形状和拓扑结构进行集体调控,不仅细胞的绝对位置重要,而且相对配置和细胞间几何形状也必须得到维持或主动重塑。在类器官开发[9]、[10]、疾病建模[11]和高保真药物筛选[12]等情境中,这种协调至关重要,因为必须保证运动或重构过程中细胞集合的完整性。
传统的静态方法,如基于模板的方法[13]和微接触印刷(μCP)[14],灵活性有限,无法满足演变或平移配置所需的动态控制。为了克服这些限制,已经开发了几种动态细胞操控技术,其中介电泳(DEP)、声学镊子、磁操控和光学镊子被广泛研究。
DEP利用非均匀电场来操控可极化颗粒,提供无标记控制,具有高灵敏度、高效性和生物相容性[15]、[16]。尽管它对于处理非活性生物颗粒有效,但由于电极集成和系统设计的复杂性,其在活细胞中的应用仍然受到限制[16]。另一方面,声学镊子利用声波产生的压力场来捕获和运输不同大小的生物颗粒[17]、[18]。它们能够实现高通量和3D操控,但空间分辨率有限,系统参数化依赖于具体条件,这影响了可重复性和跨平台部署[17]。磁镊子利用外部磁场对磁性标记的细胞施加力[19]、[20]、[21]、[22],实现了远程非接触操控,适用于细胞分选和单细胞分析等应用。然而,其有效性仅限于可以磁性标记的细胞,而且标记过程可能会影响细胞活力或改变细胞行为。此外,对于磁性方法来说,实现单个目标细胞的精确位置控制仍然是一个挑战。
在上述方法中,光学镊子最早由Ashkin在20世纪80年代展示[23],已成为细胞和亚细胞尺度高精度操控的金标准。通过精确聚焦激光束,光学镊子可以施加皮牛顿级别的力,以纳米级精度捕获和引导微观物体[24]、[25]。它们固有的非侵入性、实时视觉反馈以及与生物系统的兼容性,使其特别适合调节单个细胞或小细胞群体。最近的发展通过机器人自动化扩展了光学镊子的功能,实现了多个细胞的高通量操控[26]、[27]、[28]、[29]、[30]。
尽管有这些优势,一个持续的挑战在于如何在保持细胞群体集体形状和相对配置的同时引导它们,特别是在动态或运输任务中。传统的位置跟踪方法通常将每个细胞视为独立实体,无法强制实现几何不变性的细胞间一致性。为了解决这个问题,最初为多轴运动协调开发的同步控制提供了一个有前景的概念基础[31]。根据这一概念,将相邻轴之间的差异误差明确纳入控制回路中,确保运动的连贯性。这种同步框架进一步应用于多机器人编队控制,能够在保持时变编队的同时实现轨迹跟踪[32]。此外,同步还在其他应用领域得到了探索,例如基于观察者的海洋动态定位[33]和T-S模糊神经网络的脉冲同步[34],以及网络化再入制造系统的控制和容错操作[35]、[36]、[37]、[38]、[39]、[40]。
在生物医学微操控中,许多上皮组织围绕类似管腔的结构(如环状或椭圆形结构)组织[41]、[42],因此一个常见的目标是将小的上皮细胞簇引导到这样的支架中。在运输过程中,保持相对间距与到达边界同样重要,因为聚集、间隙或不均匀的力可能会扭曲集体形状并影响细胞活力。基于邻居差异的同步术语非常适合这项任务,因为它同时调节了绝对跟踪和局部对齐,无需全局参考即可消除共模运动,并且可以自然扩展到更大的细胞群体。这种协调机制有助于在适度的传感和驱动延迟以及测量噪声下保持形状的一致性,支持可靠的组装。
据我们所知,现有的同步方法尚未明确解决在演变几何约束下保持细胞集合集体形状的问题。在这项工作中,我们调整了同步框架,以实现光学微操控中的形状保持运输。关键思想是通过时变耦合矩阵嵌入边界跟踪和邻居差异耦合,从而在演变的边界上共同调节绝对误差和相对误差。我们通过对结果几何调制的互连进行李雅普诺夫分析来建立稳定性,并在实验驱动的非理想条件下提供了定量鲁棒性评估(异质捕获刚度/阻力比、测量/布朗噪声以及传感/驱动延迟)。仿真结果表明,在运输和重构过程中,复杂的细胞簇几何形状得到了保持和转换,并且与非同步基线相比,准确性和一致性得到了量化,使该方法适用于实时生物医学微操控任务,如组织组装和集体细胞处理。
本文的其余部分结构如下。第2节回顾了光学镊子和细胞动力学的基础知识。第3节介绍了形状调节策略和同步概念。第4节描述了协调控制器的设计及其理论稳定性分析。第5节展示了各种动态场景下的仿真结果。第6节总结了本文并讨论了未来的研究方向。