《Computers & Chemical Engineering》：PharmaPy 2.0: Dynamic process modeling and analysis of end-to-end continuous pharmaceutical manufacturing
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PharmaPy框架扩展整合药物 substance 和 product 单元操作，支持动态模拟与过程分析，验证了动态响应及关键参数识别能力，为连续制造提供工具链。
Mohammad Shahab|Kensaku Matsunami|Zoltan K. Nagy|Gintaras V. Reklaitis
美国普渡大学戴维森化学工程学院，西拉斐特，47907
摘要
随着制药生产从传统的批次工艺向连续工艺（CM）转型，需要设计和开发能够整合药物原料和药品单元操作的连续工艺工具，以便全面评估产品质量。最近提出了基于Python的PharmaPy框架来推进这一进程。然而，原始模型库仅涵盖了药物原料的处理过程。在这项工作中，PharmaPy框架新增了包括进料器、混合器、辊压机、研磨机和压片机在内的药品单元操作功能，从而实现了直接压片和干法制粒过程的端到端动态研究。该平台支持整合药物原料和成品参数，以评估它们对最终产品质量属性的综合影响。通过对集成模拟器进行灵敏度和可行性分析，可以确定实现期望产品质量的关键输入变量及其相应的设计空间。通过改变输入变量来研究工艺模型的动态响应。改进后的PharmaPy软件包现在可以从早期研发阶段支持决策制定，直至生产过程。
引言
由于连续工艺具有可扩展性、更好的控制性、缩短产品上市时间、一致的产品质量以及潜在减少人力和资本成本等优点，药品监管机构已经认识到从批次生产向连续生产转型的必要性（Lee等人，2015年）。虽然这种转型为制药企业提供了开发高效生产工艺的机会，但严格的监管机制也带来了多重挑战（Burcham等人，2018年）。第一个挑战涉及基于物理和化学的约束、原材料特性的控制、有效的分离和纯化步骤以及基于工艺经济性的最佳生产路线。这些因素有助于确定活性药物成分（API）生产的最佳操作模式。第二个挑战是理解材料属性对粉末流动性和单元操作之间工艺动态的影响，这在药品生产中至关重要。此外，还需要一种系统的方法来进行工艺设计、分析和优化，重点关注材料属性、设备和工艺参数对产品质量的影响（Wang等人，2017年；Shahab等人，2025b年）。这种集成系统应在质量源于设计（QbD）或质量源于控制（QbC）框架内开发，以确保最终产品质量。
这些挑战通常通过开发数学模型来解决，并结合实验研究和工艺系统工具来提高对连续工艺的理解。在各种建模方法中，离散元方法（DEM）已被用于研究和模拟结晶、混合、制粒、研磨和压片等颗粒过程的颗粒级或整体行为（Rogers和Ierapetritou，2015年；Yeom等人，2019年）。在原料制造中，DEM能够捕捉颗粒破碎、聚集、流动和粒径分布效应；而在药品加工中，则用于混合均匀性、制粒和粉末流动动力学。然而，由于计算负担较高，其应用仅限于单个工艺。另一种方法是群体平衡建模（PBM），与DEM不同，PBM所需的计算资源相对较少，并已被广泛用于制药应用，通过跟踪颗粒群体随时间的变化来优化API粒径、颗粒大小平衡和颗粒涂层过程中的层构建（Ramkrishna和Singh，2014年；Chaudhury等人，2016年）。然而，PBM面临初始颗粒分布的敏感性、实验室规模参数变化的潜在性以及与流体动力学和机械模拟的耦合需求等挑战，以实现最佳性能。数据驱动或半经验方法提供了一种更高效的制药过程建模和仿真方法，利用历史和实验数据来确定最大产量或质量的最佳工艺条件（Dong等人，2023年）。然而，这些方法需要大型、高质量的数据集，通常仅在训练过的参数范围内有效，并可能缺乏物理可解释性。
最近，集成流程图方法因其简化了整个工厂操作的表示而受到广泛关注，从而实现了过程的数字化表示。在这里，每个单元过程（例如结晶器、混合器、压片机）都被表示为一个块或模块，按照物料流动顺序连接。在之前讨论的建模方法基础上，Rogers等人（2014年）使用集成流程图建模来评估通过直接压片进行片剂生产的连续过程。同样，Wang等人（2017年）提出了一种系统化的药品工艺开发和分析方法。该方法还通过与经济模型的集成来辅助工艺优化和控制，以评估成本效益、测试和设计控制策略。在此基础上，Nagy等人（2021年）基于连续单元操作的实验数据开发了一个用于乙酰水杨酸（ASA）集成连续制造的动态流程图模型，以促进集成。同时，Boukouvala等人（2012年）强调了开发基于固体制剂的药品工艺流程图模型所面临的挑战，并通过干法制粒和直接压片的集成仿真和敏感性分析展示了其价值。
随着用于连续制药制造的集成流程图建模技术的不断成熟，人们对开源的、以方程为导向的仿真框架产生了越来越大的兴趣，这些框架能够在单一的统一环境中表示药物原料和药品API的处理过程（Laky等人，2022年）。这些框架旨在通过实现端到端动态仿真来克服传统以单元为中心或稳态工具的局限性。这样的仿真对于捕捉工艺瞬态、物料滞留、循环相互作用以及整个制造链中的控制相关行为至关重要（Bertran和Babi，2024年）。多项努力为此目标做出了贡献。例如，Destro等人（2022年）推出了ContCarSim，这是一个用于结晶浆液强化过滤-干燥的连续旋转装置的开源基准模拟器，支持制药生产中的QbD和QbC研究。同样，Skorych等人（2020年）开发了Dyssol，这是一个用于复杂互连颗粒过程动态建模的开源流程图仿真框架。Dyssol采用顺序模块化方法，并应用变换矩阵来准确处理不同相中的多维颗粒属性分布。最近，PharmaPy作为一个开源的Python框架被开发出来，用于制药制造中离散和连续过程的灵活流程图建模和仿真（Casas-Orozco等人，2021年）。PharmaPy支持通过顺序模块化方法进行工艺建模、仿真、参数估计和优化。然而，由于缺乏药品成品操作模型，PharmaPy无法实现真正的端到端连续制造。此外，现有框架很少支持用户定义的模型和求解器，使从业者能够在集成仿真过程中平衡模型精度和计算成本（Casas-Orozco等人，2021年）。因此，在开发全面的开源仿真框架方面仍存在显著差距。关键未满足的需求包括：纳入药品成品模型；能够模拟API生产后的多种压片制造路线；端到端整合药物原料和成品制造参数，以评估它们对最终产品属性的综合影响；以及对用户定义模型和求解器的强大支持。
在这项工作中，我们旨在通过引入（i）动态药品成品模型，（ii）两种压片制造路线（即直接压片和干法制粒），（iii）并将其与药物原料过程集成，共同研究原材料和工艺条件对最终产品质量的影响，来增强现有PharmaPy工具的功能。改进后的PharmaPy软件包还提供了在统一仿真环境中整合用户定义模型和求解器的能力，从而开发出计算效率更高的替代方案，以快速表示和分析工艺（Casas-Orozco等人，2021年）。这些替代方案可以是机理模型、混合模型或数据驱动模型，允许用户在保持模型精度和计算成本的同时，利用定制的求解策略在广泛的工艺复杂性范围内实现更快的仿真速度（Laky等人，2023年）。此外，我们还增强了PharmaPy框架的工艺分析能力，可以应用于API的原料和成品处理过程中，利用计算机辅助工具来全面理解关键工艺参数（CPPs）和关键质量属性（CQAs）之间的关系。具体来说，使用集成模拟器进行灵敏度研究，评估输入变量的微小变化对工艺输出的影响。这有助于进行风险评估、工艺稳健性测试和关键CPPs的识别（Rehrl等人，2017年）。最重要的变量也被用于可行性研究，以评估在指定限制条件下是否可以实际满足产品要求，这些限制可能是操作上的、技术上的或监管上的（Grossmann等人，2014年）。这些改进是在动态工艺环境中进行的，有助于研究输入和输出变量随时间的变化以及物料条件的动态变化对工艺和产品质量的影响。重要的是，这些开源平台并不是为了取代AspenTech或gPROMS（由西门子开发）等成熟的商业仿真器，后者在工业规模设计和部署中仍然不可或缺。相反，它们通过提供透明、可扩展且快速原型化的模型，在早期研发阶段补充了商业软件，支持可重复性和高级优化和控制。这样的开源框架可以作为先进建模范式的试验平台，促进对工厂整体操作性、数字孪生和控制协同设计策略的研究，这些可以随后转化为工业实践。
本文的其余部分组织如下。下一节将介绍扩展后的PharmaPy框架，首先简要回顾原始的面向对象工具。接着描述了原料和成品API处理的工作流程以及工艺分析概述。在药品部分，描述了整合到PharmaPy库中的几个开发模型。然后通过两个案例研究——直接压片和干法制粒——来展示改进后的PharmaPy框架。这些案例研究突出了该框架在三个关键方面的扩展能力：（i）动态工艺建模，（ii）工艺分析（包括灵敏度和可行性研究），以及（iii）集成过程对操作条件变化的动态响应。最后，本文讨论了与改进后的PharmaPy软件包相关的剩余差距。
部分摘录
模型和方法
本节描述了PharmaPy框架，并简要解释了API生产的药物原料工艺。随后详细介绍了扩展后的PharmaPy组件，即药品成品操作。
案例研究
在本节中，通过两个案例研究（即直接压片和干法制粒过程）展示了扩展后的PharmaPy框架的能力。在这两个示例性案例研究中，通过（i）集成药物原料-成品处理单元的动态仿真，（ii）通过灵敏度和可行性研究对集成系统的工艺分析，以及（iii）对步骤变化的动态响应来展示改进后的PharmaPy软件包的能力
结论
本文介绍了改进后的PharmaPy软件包，用于分析药物原料和成品工艺对最终产品质量的影响。扩展后的框架通过整合进料器、混合器、辊压机和压片机的模型来支持全面的药品生产。由于产品操作可以完全连续进行，因此使用直接压片案例进行研究，以进行动态工艺仿真并探讨其影响
CRediT作者贡献声明
Mohammad Shahab：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，可视化，软件，方法论，调查，形式分析，概念化。Kensaku Matsunami：撰写 – 审稿与编辑，软件，方法论，调查，形式分析。Zoltan K. Nagy：撰写 – 审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取。Gintaras V. Reklaitis：撰写 – 审稿与编辑，监督，项目管理，资金获取。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文报告工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢美国国家科学基金会（CMMI-EPSRC：药品的第一次正确制造（RiFTMaP），授权号2140452）的支持。
