《ACS Catalysis》：Aryl Halide-Driven Nickel Photocatalytic Decarboxylative Elimination
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本文综述了镍光催化脱羧反应中芳基卤化物对反应路径（交叉偶联 vs β-氢消除）的决定性调控作用。通过系统的结构-活性分析与机理研究（包括动力学同位素效应（KIE）与DFT计算），证实了反应通过高氧化态Ni(III)中间体进行，其速率决定步骤为镍催化的β-氢消除。该研究首次实现了利用单一铱光催化剂（Ir-2）连续完成光氧化还原与Dexter能量转移（EnT）两个光子过程，从而高效、高立体选择性地（Z-构型）从天然氨基酸合成烯酰胺，为发展发散性催化提供了新策略。
引言
在过去十年中，金属光氧化还原催化因其拓展了传统交叉偶联反应而受到广泛关注，为碳原子的多种杂化提供了有前景的可持续催化途径。其中，镍催化因其丰度高、氧化还原性质多样及丰富的反应性而成为一个极具潜力的平台。脂肪族羧酸因其低成本与稳定性，已成为一种适应性强的官能团手柄。2014年Doyle等人报道的开创性转化，为众多光化学脱羧芳基化反应奠定了基础。其提出的机制涉及芳基卤化物发生氧化加成生成Ni(II)物种，随后由脂肪族酸脱羧产生的有机自由基发生加成。无论具体路径如何，生成的Ni(III)中间体通常会发生快速的还原消除。镍的本征反应性由配体效应提供。在此背景下，研究者假设，当利用协同的配体效应时，可能在相同的镍催化循环中，从高氧化态中间体出发，实现交叉偶联以外的不同产物的正交反应性，这一概念被称为发散性催化。
镍催化的β-氢消除较为少见，因为与钯相比，镍具有更高的活化能垒，且其较小的原子半径和更紧缩的d轨道导致β-氢键相互作用较弱。然而，随着镍氧化态的升高，β-氢键相互作用通常会增加，因为更高的氧化态会产生更强的亲电性金属中心。因此，光化学氧化过程与β-氢消除相结合是可行的。迄今为止，仅有少数几篇报道将脱羧镍光氧化还原脱氢反应作为偶然发现进行了描述。尽管在镍光氧化还原条件下已有β-氢消除的报道，但其机理仍然不甚明了。
本研究旨在利用芳基卤化物的变化，选择性促使反应倾向于β-氢消除而非还原消除。值得注意的是，Newhouse和Huang曾在镍催化β-氢消除反应中，与有机锌试剂联用，采用富电子芳基卤化物作为添加剂。同样地，Engle课题组展示了根据芳基碘化物添加与否，镍催化可立体发散性地生成内烯烃或直链烯烃。迄今为止，尚未出现关于在交叉偶联和β-氢消除之间存在明确分岔点的发散性镍光氧化还原催化的报道。为此，我们假设利用芳基卤化物作为瞬态配体，对其电子和空间需求进行调控，从而额外控制Ni(III)中间体的反应性，将能实现从氨基酸出发高选择性地进行β-氢消除生成烯酰胺。
烯酰胺因其兼具化学稳定性和合成可调的反应性，是天然产物和药物中的重要结构单元。传统的烯酰胺合成策略包括重排、β-硝基还原或N-脱氢方法。过渡金属催化方法（如钯、铜、镍或钌催化）已扩展了烯酰胺构建的工具箱。铜和钴催化体系在光化学脱羧消除方面取得了更多成功。最终，烯酰胺合成中烯烃立体选择性的控制可以通过将光氧化还原催化与能量转移反应相结合来实现。这种理想情况下由单一光催化剂协同执行两个步骤的双重利用是值得追求的，并且很可能是通过具有高氧化/还原电位和高三重态能量的铱光催化剂实现的。
具有可调亲电性的动力学持久Ni(III)中间体，代表了在光化学脱羧转化中控制分岔反应性的一个有前景但尚未充分探索的平台。基于β-氢消除在镍催化中通常不利的共识，我们试图通过配体和芳基卤化物的设计来克服这一局限性。正如Janesko和Pudasaini所证明的，配体的电子调控可以降低镍中心的最低未占分子轨道（LUMO）能量，从而减少能隙，改善与β-C–H键的能量匹配，并促进氢键稳定。本研究以天然氨基酸作为易得的自由基前体，展示了芳基卤化物偶联伙伴的电子性质可以选择性地引导Ni(III)物种的命运，使其趋向于生成C(sp3)–C(sp2)偶联的保护胺或烯酰胺，而无需预官能团化、氧化还原辅助剂或外部导向基团。详细的实验研究结合密度泛函理论（DFT）分析表明，芳基亲电试剂的细微结构和电子特征在路径选择中起着决定性作用。最后，通过光催化剂调控，我们在消除途径中实现了高（Z）-选择性，为从天然氨基酸出发进行发散性催化提供了一种模块化且具有深刻机理洞察的策略。
方法
芳基卤化物的影响
为了评估芳基卤化物如何影响反应路径趋向芳基化或β-氢消除，我们在已建立的镍光氧化还原条件下开始了研究。以天冬氨酸为模型底物，我们系统地改变了芳基卤化物的电子和空间性质，以探究它们对所提出的Ni(III)中间体反应性的影响。我们评估了66种（杂）芳基氯化物、溴化物和碘化物在标准化镍光氧化还原条件下的表现。镍催化剂出现了明显的发散反应性，区分了交叉偶联和β-氢消除的选择性。对于对位取代的苯基溴化物，其与哈米特σp参数呈线性负相关。给电子取代基（如甲氧基和甲基）有利于β-氢消除，以高产率生成氨基丙烯酸酯，而吸电子基团（如三氟甲基和氰基）则促进还原消除生成β-芳基氨基酸。总体而言，数据支持芳基亲电试剂的电子性质主导Ni(III)中间体命运的设想，通过调节其亲电性，从而在催化循环中打开了一个分岔点。相比之下，间位取代的芳基卤化物对选择性的影响不那么明显，可能是由于在镍中心上的共振效应减弱。空间效应尤其具有启发性，因为邻位取代（A值）对芳基溴化物和氯化物的消除产率有积极影响。相反，芳基碘化物显著偏离了这一趋势，这反映了其较大的原子半径和较弱的C–I键的影响。这种空间影响行为与Kochi、Tsou以及Doyle和Kariofillis报道的机理观察结果一致。对于双取代芳基卤化物也存在协同趋势，例如溴化物X37由于吸电子的对-CN基团不利于β-氢消除，因而消除产率较低。同样，溴代甲基吡啶X44因芳环更缺电子而导致消除产率降低。2-溴甲苯与2-氯甲苯之间的鲜明对比，可能最好用镍对这些芳基卤化物的氧化加成反应迟缓来解释，因此观察到较低的消除产率。乙烯基和硝基取代的芳基卤化物是自由基和光氧化还原反应中的敏感官能团，两者都导致整体转化率较低。最后，我们分析了杂芳基溴化物和氯化物的影响，并使用σ1值作为参数，该值与杂环的pKa值相关。σ1值小于0.2的富电子五元杂环或吡啶类化合物，显示出优异的消除产率。稠合芳香体系，如苯并噻吩X48，产率略有下降。同样可以观察到上述的协同趋势，从2-溴吡啶移动到三氟甲基溴代吡啶会显著降低消除产率并提升芳基化反应性。σ1值大于0.2的杂环显示出芳基化选择性逐渐超过消除选择性。
总体而言，所观察到的反应性可以通过具有对位富电子或空间位阻大的邻位取代基以及杂芳基的芳基卤化物来明确定义，这些基团通过增强Ni(III)中间体的亲电性来共同促进消除。
通过实验观察建立了稳定的结构-选择性关系后，我们接下来转向DFT计算以在分子水平上更好地理解三种代表性芳基卤化物对Ni(III)中间体的影响。有趣的是，所有三种结构都显示出八面体几何构型，来自母体天冬氨酸的羰基占据了空置的轴向配位点。在分析镍（III）中心的直接配位环境时，我们选择了四个直接配体键长，以及用于β-氢消除的扭转角。选择了芳基溴化物X18、X27和X32的配合物，因为对-CN芳烃X18给出了最高的芳基化产率之一，而其他两种衍生物的消除产率约为90%。对于对位取代的芳烃，未观察到对Ni–C(sp2)键长的显著影响。然而，对于富电子的芳基溴化物X27，Ni–C(sp3)键略有缩短，而轴向的Ni–Br和Ni–O键则有所拉长。用于衡量β-氢消除的扭转角对于更富电子的配体略微减小。富电子和缺电子配体对镍（III）中心影响的细微差别可能解释了X18获得的低消除产率（23%）。当引入邻位取代时，观察到了更剧烈的变化。即使是空间位阻较小的氟原子也会引起镍配合物的显著扭曲，表现为延长的Ni–C(sp2)键和更小的扭转角，两者都有利于β-氢消除。由此得出结论，空间拥挤的芳基卤化物具有积极效应。在本研究过程中，2-氯三氟甲苯被确定为用于β-氢消除反应性的优异芳基卤化物，其产率接近定量，同时具有成本效益并允许通过19F NMR光谱进行原位分析。有了机理基础，我们接下来旨在开发一种合成上有用的方案，以实现各种底物的高效β-氢消除。在优化过程中，除了确定X4为最佳芳基卤化物外，我们还确定了溶剂和碱是最关键参数，二甲氧基乙烷（DME）和叔丁基四甲基胍（BTMG）是理想的组合。
有趣的是，Kochi和Morrell曾观察到DME会降低镍催化中还原消除的动力学。值得注意的是，很少使用的光催化剂Ir((CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6最有效地促进了立体选择性的β-氢消除。由于此前仅描述了该催化剂的合成，我们利用循环伏安法、吸收光谱以及静态和时间分辨发射光谱研究了其光物理性质。通过这些优化条件，我们以70-72%的良好分离产率获得了氨基丙烯酸酯8和9，并具有纯的（E）-选择性。脱水哌啶酮10被选择性地获得，但产率较低。对照实验表明，所有反应组分（如光催化剂、镍源和配体、碱、芳基卤化物和光）对于本文公开的成功脱羧脱氢反应都是必需的。基于DFT分析，我们推断苯丙氨酸衍生物是天冬氨酸的良好替代品，因为它们具有类似的镍（III）中间体结构，并且具有广泛的商业可获得性及在空间和电子性质上的可调性。至此，对Ni-βH距离的定性评估表明在4d中缩短了约0.2-3.031 ?，这可能允许镍中心有更有利的相对位置，从而有利于β-氢消除。然而，我们不能排除还原消除速率同时降低和β-氢消除效率提高的可能性。
烯酰胺适用范围
使用Ir-2、X4和BTMG在DME中的优化条件，以Boc-苯丙氨酸11a为底物，为苯基烯酰胺12a提供了迄今为止报道的此类转化中最高的产率和最高的（Z）-选择性（基于1H NMR分析）。此外，我们发现X46与Cs2CO3作为碱的组合给出了相似的性能。在这些最佳条件下，我们评估了适用的苯丙氨酸衍生物的范围。我们首先考察了胺保护基的影响。Boc-和Cbz-保护的苯丙氨酸都表现优异，为12a和12b提供了出色的产率和（Z）-选择性。苯甲酸酯和乙酸酯保护给出了稍低的产率，但保持了高（Z）-选择性。二肽Boc-Ala-Phe-OH和Boc-Phe-Phe-OH表现良好，并且以合成上有用的产率获得了（Z）-产物。该方法对多种电子性质多样的苯丙氨酸衍生物表现出良好的耐受性。富电子的甲基或醚取代以及吸电子的氟化产物都适用，分离产率高达78%，且具有高（Z）-选择性。令人高兴的是，该方法与Bpin取代的苯丙氨酸20兼容，使得能够通过Suzuki–Miyaura交叉偶联反应进行进一步的衍生化以构建新的分子实体。此外，氰基取代的苯丙氨酸21表现出优异的产率，但立体选择性中等，显示出缓慢的光异构化。烯烃处的空间位阻被耐受，从而可以访问三官能化烯烃。β-甲基和β-苯基苯丙氨酸均被耐受，但显示出强烈的芳基卤化物依赖性，分别导致23在使用X4时得到49%的1H NMR产率，以及22在使用X3时得到85%的产率。α-甲基苯丙氨酸24被良好耐受，并且对任一芳基卤化物的依赖性较小。尽管如此，底物纯度导致了分离产率下降。当我们使用茚满和四氢萘氨基酸时，分别以良好的产率获得了产物25和26，表明环张力并不限制β-H消除步骤。其中，四氢萘26经历了脱羧消除，随后脱氢生成萘，表明存在后续的芳构化步骤。其他在K?nig工作中表现良好的杂环底物在这些条件下不适用。
此外，杂芳香族氨基酸在最佳条件下也是适用的。吡啶、噻吩和吲哚环在烯酰胺产物中均被耐受。虽然缺电子的吡啶27给出了完全的（Z）-选择性，但两种富电子的杂环导致几乎等量的（E）和（Z）产物28和29，表明光异构化动力学不足。所有异构体都可以成功分离，并报告了总产率。与色氨酸衍生的产物29类似，2-萘基丙氨酸中的稠合芳香体系得到了30的优异产率，但只有中等的（Z）-选择性。虽然环状未官能化底物显示出降低的反应性，但二氢异喹啉31被成功分离，尽管产率中等。然而，在存在外部添加剂的情况下，其产率进一步下降。
机理研究
最初的可见光照射Ir(III)光催化剂导致其激发三重态，这促进了氨基酸底物11a的氧化脱羧，生成碳中心自由基11a′。初始的脱羧是至关重要的，如果不存在羧酸，反应会被完全抑制，胺32被完全回收。接下来，Ni(0) I发生氧化加成到芳基卤化物X4中，形成Ni(II)Cl-芳基配合物IIa。在此，我们想知道预制的镍（II）配合物是否可以模拟决定反应性的空间拥挤芳基卤化物的氧化加成，作为关键的第一步。因此，我们在标准条件下使用(dtbbpy)NiCl2作为预催化剂，不加芳基卤化物。没有观察到向烯酰胺产物12a的转化，表明K?nig等人观察到的背景HAT反应性不可行。只有在加入甲苯基氯X6后，反应性和（Z）-选择性才得以恢复。需要更长的反应时间，因为如前所述，X6的氧化加成缓慢。相应地，我们合成了基于X6的氧化加成配合物IIc，并将其在标准条件下（有和无X6作为底物）进行测试。单独的氧化加成配合物IIc能够进行脱羧β-氢消除，并被完全消耗，得到10%的产物12a。添加芳基卤化物X6导致更高的转化率和改善的（Z）-选择性，并且延长反应时间后，完全恢复了反应性，表明活性催化剂确实是自由基加成到中间体II上后获得的Ni(III)物种。K?nig、Doyle和Molander等人提出的机理建议表明，溴自由基衍生的底物或溶剂的HAT是常见的光化学背景反应。我们通过省略任何可能的卤素来源来严格测试这种可能性。使用化学计量的Ni(OAc)2作为镍源，在额外的dtbbpy存在下，无芳基卤化物，在其他标准条件下，能够得到31%的12a，且具有良好（Z）-选择性。添加无卤素的芳基三氟甲磺酸酯X70作为底物，导致以60%的产率和完美的选择性形成所需的烯酰胺产物。因此，我们得出结论，HAT过程并未积极参与β-氢消除机制。这些结果共同支持了从Ni(III)中间体直接进行β-氢消除的机制，而不是涉及外部氢攫取的机制。接下来，自由基中间体11a′被Ni(II)中间体II以高速率捕获。这种自由基捕获产生了空间拥挤的Ni(III)中间体III。这种高价物种的形成得到了先前报道的支持，并且由于中心金属的空间位阻，其寿命可能较长。在我们的研究中，我们观察到胺保护基和取代基有明显的依赖性。因此，我们着手通过DFT计算和相应的Ni(III)中间体III的结构分析来理解III的拥挤程度。我们的分析暗示了有利于高转化率的四方锥几何构型，并支持镍催化的消除在很大程度上是由芳基残基和胺保护基的空间效应驱动的，这与先前关于钴催化的工作一致。目前正在探索其他影响因素。
为了从实验上确认β-H消除步骤，我们测量了11a脱羧消除的动力学同位素效应（KIE）。通过1H NMR独立监测了质子化和氘代苯丙氨酸底物11a的反应速率。获得了4.1的一级KIE，这与从中间体III进行的限速分子内β-H攫取步骤一致。具体来说，这些数据支持Ni(III)中间体经历分子内β-氢消除，形成瞬态的镍氢化物物种IV并释放烯酰胺产物的机制。此外，我们使用19F NMR监测了芳基氯化物X4的消耗以及相应的三氟甲苯衍生物的出现。这些观察结果支持通过Ni-H中间体V进行的氢转移。在高氘代情况下产物形成的减少与使用11a-d2作为底物时X4的转化率显著降低一致。我们旨在证明中间体V的形成。虽然Ni(II)–H物种已被充分表征，并且通常出现在1H NMR谱的高场区域，但在我们的原位1H NMR实验中未观察到氢化物信号（低至-20 ppm）。DFT计算预测了Ni(II)–H的化学位移接近-15.6 ppm，但未检测到相应的共振。相反，数据支持形成了瞬态的、顺磁性的Ni(III)–H物种，其低于常规1H NMR的检测阈值。这一解释得到了Diao等人近期工作的进一步支持，他们证明了从Ni(II)进行β-氢消除具有显著更高的能垒。综合来看，这些光谱和计算证据支持了一个机理图景：β-氢消除是通过高价Ni(III)–H中间体进行的，而非Ni(II)–H物种。最后，Ni–Cl中间体VI被基态光催化剂还原，从而关闭两个催化循环。
与行为良好的Boc和Cbz保护基或性能稍差的Bz或Ac相比，邻苯二甲酰亚胺和甲苯磺酰基保护的底物显示出严重降低的反应性，并且未观察到产物12e和12f。两者都导致高价配合物IIIe和IIIf不利的扭曲。有趣的是，用甲基封闭胺质子完全抑制了反应性，产物33完全没有形成，而12b给出了90%的产率。这可以通过相邻的甲基导致镍（III）配合物IIIbMe上的配体排斥来解释。相比之下，亚甲基桥连的二氢异喹啉产物31以17%的产率获得，表明空间拥挤限制了镍催化的β-氢消除。
此外，考虑了涉及α-消除生成亚胺中间体的替代途径。然而，原位光探针1H NMR分析显示在反应过程中未检测到亚胺34，有效地排除了N-H键参与消除步骤的可能性。为了进一步验证这一假设，使用无法形成烯酰胺的苯基甘氨酸35作为对照底物。32%原料的回收以及既未检测到亚胺36也未检测到脱羧副产物37，表明N-H官能团对于消除反应性并非必需。
综合来看，这些实验支持了一个空间控制的模型，其中从Ni(III)中间体进行的分子内β-氢消除受维持β-氢与镍中心之间顺式共面排列的能力所支配。结构扭曲，特别是来自庞大或刚性保护基的扭曲，会破坏这种排列并阻碍消除途径。芳基卤化物与底物空间需求之间的相互作用在镍催化循环中起作用。就此而言，优先形成（Z）-12a的立体选择性并不能完全由我们基于镍催化循环的实验结果很好地解释。因此，我们预计两种（E）-和（Z）-12a会混合形成，随后发生的循环外光异构化是最可能的原因。
首先，我们研究了12a的零级E → Z异构化，并在最初的3.5分钟内观察到中等程度的转换，速率常数为0.5 s-1，这比反式芪的光异构化慢了几个数量级。接下来，在二氧六环-d8中通过原位光探针1H NMR光谱监测了标准条件下的反应动力学，选择二氧六环-d8是因为其更好的可获得性和与DME相似的活性。在标准条件下，确定了相应的（E）-和（Z）-12a的光稳态比为10:90。当我们在450 nm处通过原位照射跟踪反应进程时，初始的β-氢消除在镍催化循环中是非立体选择性的，产生（E）和（Z）两种异构体。在存在Ir-2的情况下，（E）异构体迅速转化为（Z）构型。动力学分析表明，（Z）异构体随时间线性积累，并且光强度增加时积累加快。然而，（E）异构体的选择性形成意味着有效速率常数的时间依赖性演化，这与额外的能量转移过程一致。对不同光强度下速率常数的分析显示了预期的高强度正依赖性，这符合整体双光子过程的预期。连续的两个步骤，光氧化还原脱羧消除和异构化，都需要光激发Ir-2。在这个罕见的例子中，单一光催化剂同时充当氧化还原和能量转移催化剂。为了理解观察到的异构化行为，通过DFT计算研究了一组多样化官能化底物的选择性。评估了烯酰胺12a、8、29和30的基态和三重态能量，计算值与我们的实验结果很好地相关。经历高效E → Z异构化的烯酰胺12a，其三重态能量在Ir-2的操作窗口内，能够实现高效的Dexter能量转移光异构化。相比之下，底物8表现出明显更高的三重态能量，导致EnT催化效率低下，这通过其（E）产物的排他性形成得以观察。此外，对照实验表明，只有在Ir-2和450 nm光同时存在的情况下，（E）-12b才能有效地转化为（Z）-12b。在没有光的情况下不发生热异构化，在没有光催化剂的情况下（365和450 nm照射）获得的选择性较差。只有在同时使用Ir-2和450 nm光的标准条件下才能实现高（Z）-选择性。相同的情况不适用于氨基丙烯酸酯8，其在365或450 nm下不发生异构化。在存在Ir-2的情况下，仍然没有观察到异构化，只有在420 nm下使用噻吨酮时才能获得中等的E/Z光稳态选择性。由于TXO的三重态能量为64.6 kcal mol-1，Ir-2的激发态能量可能更低。低温发光实验揭示了三重态能量为60.1 kcal mol-1，三重态寿命τph= 2.0 ns。正如预期，该值与其他铱基敏化剂相似，并且与我们的DFT预测值56.1 kcal mol-1吻合良好。连同基态和激发态氧化还原电位，这种Ir-2光催化剂非常适合本文提出的双重光氧化还原和能量转移催化。同样，对于化合物29，尽管其三重态能量与12a相似，但形成（Z）-异构体在热力学上是不利的，因此导致异构化效率低下。产物30的（E）-和（Z）-异构体具有非常相似的三重态能量，导致光稳态选择性差。这些发现确立了一个三重态能量阈值，当与EnT光异构化结合时，可以在光化学脱羧脱氢中实现立体控制，有效地合并了三个催化循环。
结论
总之，我们开发了一个镍光催化平台，其具有发散的脱羧行为，其中芳基卤化物添加剂调节Ni(III)中间体的反应性，以选择性地促进β-氢消除而非还原消除。所使用芳基卤化物的结构-活性关系被成功用于更好地理解这种消除反应性。未来的工作将揭示芳基卤化物如何决定此类镍催化的结果。值得注意的是，该平台代表了一个仅通过镍的分子内β-氢攫取进行操作的光化学实例，这一点已通过高动力学同位素效应、前体分析和DFT计算支持的结构分析得到证实。由于初始的光氧化还原转化与来自同一铱光催化剂的苯基烯酰胺的能量转移光异构化合并，该过程是光子限制的。这项研究为通过利用不同配体在活性金属中心上的协同效应来开发发散的镍光氧化还原转化提供了丰富的机会。此外，连续的光催化反应将允许在一锅中进行级联反应，从而提高未来光化学过程的时空产率。
