《ACS Omega》：Molecular Insights into the Incorporation of Platinum-Based Drugs into Lipid Aggregates
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本文通过原子级分子动力学（MD）模拟，系统研究了铂基药物（包括顺铂及其脂肪酸偶联衍生物）与磷脂（如DOPC、DPPG、DSPE）的自组装行为，揭示了脂肪酸链长度、不饱和度和脂质组成如何调控药物在脂质载体中的结合效率与稳定性，为基于脂质纳米载体的铂类药物递送系统设计提供了关键的分子见解。
研究背景与挑战
铂基化合物，如顺铂，是化疗的基石药物，但其临床应用因肿瘤靶向性差和全身毒性而受限。为了克服这些障碍，将铂基药物与脂肪酸共价偶联成为一种有前景的策略，它能增强药物的亲脂性、改善细胞摄取，并可能作为前药发挥作用。然而，配体结构、脂质组成如何影响其在脂质递送系统中的结合与稳定性，其分子机制尚不清楚。
研究方法与体系
本研究采用原子级分子动力学（MD）模拟，研究了一系列铂基化合物与代表性磷脂的相互作用。模拟的药物体系包括顺铂和多种脂肪酸偶联类似物：CapryP（辛酸）、ArP（芳香环）、SteariP（硬脂酸，C18:0）、ElaidP（反式反油酸，C18:1trans）和OleP（顺式油酸，C18:1cis）。模拟的脂质分子包括DOPC（二油酰磷脂酰胆碱）、DPPG（二棕榈酰磷脂酰甘油）和DSPE（二硬脂酰磷脂酰乙醇胺）。每种体系以1个药物分子对应10个脂质分子的比例在生理盐浓度水溶液中构建，每个体系进行了1微秒的模拟。
脂质-药物复合物的自组装动力学
模拟显示，脂质分子与铂基化合物会自发组装成胶束样聚集体，其过程受到偶联基团化学结构的调控。对于顺铂体系，药物分子被排除在脂质聚集体之外，形成了独立的簇，这说明其组装行为与纯脂质体系相似。相反，脂肪酸偶联的铂基化合物能促进快速聚集并嵌入其中。分析表明，聚集动力学因化合物而异：含中等长度链或芳香基团的CapryP和ArP在DOPC中能快速形成胶束样结构；在带负电的DPPG中，它们的聚集被延迟。而长链偶联物（SteariP， ElaidP， OleP）在DPPG中则能更快地引发聚集，表明疏水相互作用有助于克服静电势垒。
胶束样结构的关键特征
对形成的胶束样结构的分析表明，较小的铂基化合物（如顺铂、CapryP、ArP）倾向于形成更紧密的结构。而长链化合物（SteariP， ElaidP， OleP）会干扰脂质堆积，导致更分散的聚集体。回转半径和溶剂可及表面积分析显示，所有体系在约100纳秒后趋于稳定，形成了结构稳固的胶束样结构。
空间邻近性与相互作用强度
中心质心距离分析进一步证实了模拟结果。顺铂与脂质团簇的中心质心距离保持在5纳米左右，表明没有稳定的结合。而所有脂肪酸偶联的铂基化合物都显示出明显更近且更稳定的距离，其中长链偶联物（如SteariP）的平均距离约为1.2纳米，表明其深度嵌入胶束内部；短链类似物（如CapryP， ArP）的距离稍大，约为1.4纳米，暗示其处于胶束的外围位置。相互作用能量分析显示，顺铂与脂质的相互作用能可忽略不计。相比之下，所有脂肪酸偶联化合物都显示出负的总相互作用能，证实了其与脂质组装体的结合在能量上是有利的。其中，长链饱和的SteariP表现出最强的范德华相互作用。
分子层面分析：距离图、接触与氢键
从分子层面看，脂肪酸偶联化合物的疏水链与脂质尾部保持了紧密且持久的相互作用。接触分析表明，长链偶联物（SteariP， ElaidP， OleP）平均每个分子与脂质尾部形成了超过100个重原子接触，凸显了烷基链长度和疏水性在促进药物深度嵌入胶束结构中的重要作用。此外，短链类似物CapryP和ArP与水分子的氢键数量最多，反映出其更强的水合能力及在脂质相中的有限嵌入；而长链偶联物形成的氢键较少，表明它们的疏水尾部部分插入脂质核心，只有极性头基可与水相互作用。
讨论
本研究的发现揭示了铂基化合物与脂质组装体相互作用的分子特征。顺铂因其尺寸小、疏水性有限而被排除在脂质相之外。相反，脂肪酸偶联的铂基化合物表现出更强且持续的相互作用，主要驱动力是疏水作用。长链饱和脂肪酸衍生物（如SteariP）通过范德华力实现最稳定的结合。重要的是，药物的掺入并未显著破坏脂质组装体的结构完整性，脂质水合和脂质间氢键模式保持稳定，这对需要载体稳定性的药物递送应用是有利的。此外，脂质组成也影响了药物-脂质相互作用，带负电的DPPG脂质通过静电贡献与铂基化合物表现出更强的结合。
结论
本研究从分子层面阐明了铂基脂肪酸前药如何与磷脂组装体相互作用并聚集。配体链长、不饱和度、柔韧性和脂质组成被确定为决定药物-脂质相容性以及药物在脂质基纳米载体中稳定结合的关键因素。这一机理性的理解为优化脂质体的载药量、稳定性和药物保留提供了基础，对制剂的性能和临床转化具有重要意义。研究表明，有效的结合依赖于疏水相互作用、配体柔韧性和脂质头基化学性质之间微妙的平衡，这超出了简单的物理化学假设。尽管原子级分子动力学模拟无法完全捕捉生物环境的复杂性，但它为剖析早期药物-脂质结合过程提供了一个强大的框架，这些过程在实验中很难直接观测。未来的研究将结合模拟与实验验证，并扩展到更复杂的脂质组成和更长的时间尺度，以推动脂质基铂类化疗药物的理性设计发展。
