Bheka Thina（意为“看看我们”）：南非综合性药物发现生态系统的兴起

《ACS Medicinal Chemistry Letters》：Bheka Thina (“Look At Us”): The Emergence of an Integrated Drug Discovery Ecosystem in South Africa

【字体：大中小】 时间：2026年02月23日 来源：ACS Medicinal Chemistry Letters 4.0

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　　药物发现与发展的全球趋势及南非实践表明，通过整合传统优势（如有机化学、天然产物化学）与创新技术（AI/ML、结构生物学），非洲国家可在传染病和非传染病治疗领域实现突破。南非的H3D中心已验证本土化策略的有效性，但需解决资金、技术设备和人才保留等瓶颈，同时需拓展非传染性疾病研发

追踪药物发现与开发的全球轨迹

在过去的一个世纪里，持续的科学技术进步将药物发现与开发从主要依靠偶然发现选择性较差的化合物的过程，转变为一种系统化、以假设为导向的工作流程，在这种流程中，可以合理设计并优化靶向化疗药物。(1)在后基因组时代，测序和数据挖掘技术的突破，以及用于分析和研究复杂生物网络结构和功能的工具，揭示了感染性疾病和非传染性疾病背后的众多潜在生物学脆弱性。当这些脆弱性被有效利用时，就可以开发出新的治疗策略。(2?4)

尽管最初对许多所谓的“难以成药”的靶点的开发进展缓慢，(5)但结构生物学领域的变革性创新（包括探测弱非共价相互作用和温度依赖性构象状态的方法），以及强大的人工智能和机器学习（AI/ML）工具用于结构预测，(6?9)极大地扩展了我们对化学空间中以前未被探索区域的认知。这些进步反过来又促进了创新药物发现策略和新治疗模式的出现。值得注意的例子包括基于片段的药物发现（FBDD）、(10)靶向共价修饰（TCM）、(11)基于距离的调控(12)，以及设计肽模拟物和大环化合物(13)来针对蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）、内在无序蛋白（IDPs）、(14)膜蛋白、(15)甚至转录组。(16)总的来说，这些发展不仅扩大了可治疗靶点的范围，还表明长期以来关于药物可行性、药物相似性和分子复杂性的概念是动态的，并且会随着科学创造力以及方法和技术创新而变化。

南非的现状

南非已成为生物医学研究领域的区域领导者，这得益于综合研究平台的发展、能力建设举措以及战略合作伙伴关系的建立，这些因素已经开始重塑当地和整个大陆的科学格局。上述全球趋势在南非的药物发现与开发过程中得到了体现，这一进程植根于该国在有机化学(17)和天然产物化学(18)方面的传统优势。在非洲最南端，历史上，生物活性小分子是从具有已知药用特性的天然材料中提取的，或者是在合成方法开发过程中偶然发现的。随着微生物学和生物化学等互补学科在当地的扩展(19)，以及对化学-生物学界面的认识不断提高(20)，对新化学实体进行系统生物学评估的机会也随之增加，从而为现代药物发现与开发生态系统的建立奠定了基础。

对小分子合成和化合物表征基础设施的投资为后续以药物化学为导向的研究提供了良好的平台。(21,22)与此同时，南非的天然产物项目发现了许多结构独特的骨架(23?25)，而生物化学、分子生物学、酶学、结构生物学和化学生物学方面的专业知识的进步也丰富了当地研究人员可用的科学工具箱。这些发展共同推动了南非药物发现向更加多元化、多方面的研究方向发展。(26,27)

2010年开普敦大学（UCT）成立的综合性药物发现与开发（H3D）中心加速了这一增长进程。H3D将药物发现的整个流程——涵盖药物化学、生物学、药理学以及药物代谢和药代动力学（DMPK）——整合在一个平台上，这些通常是大型创新制药公司的核心能力。通过这种方式，H3D在非洲范围内率先推进了基础设施建设、创新和能力建设。(28?30)H3D早期的成功在于对小分子化学库的表型筛选，随后进行多因素优化，最终在某些治疗领域开发出了临床前候选物。其中最引人注目的是多阶段抗疟疾药物MMV390048(31)，这是非洲首个发现并开发的小分子临床候选物。(32,33)

这一里程碑自然推动了基于靶点策略和DMPK分析能力的提升。因此，H3D生成了一系列具有针对多种传染病病原体强大表型活性的化合物，这些化合物通常得到了靶点验证、稳健的DMPK数据以及体内疗效的支持。这些努力与H3D的使命一致，即为非洲那些需求未得到满足的疾病（如疟疾、结核病（TB）和耐抗生素微生物疾病）发现和开发创新药物。(34?38)

重要的是，南非药物发现的成功并不仅限于H3D。全国各地的研究举措在药物化学(39,40)、生物无机化学(41,42)、机制酶学(43,44)、结构生物学(45?48)和寄生虫生物学(49,50)等领域取得了显著进展。研究界对当代药物发现趋势表现出响应性，包括肽类治疗剂和生物结合物(51?53)、PPI调节剂(54?56)、细胞外靶点(57)、TCM(58)、FBDD(59)、纳米医学(60)以及用于研究膜蛋白的聚合物基技术(61)等。

南非药物发现与开发的前景

尽管南非在科学方面具有优势，但其药物发现仍受到资金有限和当地货币购买力较弱的影响。这些挑战阻碍了科学人才的保留和成长，并限制了获取现代药物发现所需先进技术的机会。(62)获得持续的国际资金支持变得越来越具有竞争力；然而，利用地理和情境优势的项目为全球竞争力提供了可行的途径。历史上，这种重点主要集中在该地区常见的传染病上。虽然这种策略效果显著，但往往忽视了非传染性疾病负担的增加，而现有的治疗方法往往不够理想。(63)

随着该领域的发展和目标的日益高远，解决更复杂的问题对于吸引国内外投资至关重要。人们对疾病易感性的群体遗传变异(64)以及非洲人群中的广泛遗传多样性(65)的认识日益增强，这激发了利用来自非洲患者的生物材料进行药物发现的兴趣。这一策略不仅代表了地理优势，还为开发对当地人群（包括非传染性疾病患者）更具相关性的治疗方法提供了机会。(63,66,67)

同样，南非丰富的陆地和海洋生物多样性也为识别有价值的化学骨架提供了额外的未充分利用的资源。尽管已经发现了许多具有生物活性的天然产物，但由南非主导的项目中只有少数能够突破初步筛选阶段。(68)要充分利用这一资源，需要更加重视真正新颖骨架的发现并通过药物化学进行系统优化，以探索新的化学空间。

维持南非药物发现的势头将依赖于对关键技术和人力资源的明智投资。试图不断“追赶”全球北方既不现实也不必要；相反，需要可访问的技术平台、跨越式的策略以及培养大量熟练从业者的关键人才。虽然广泛获取必要的化学和生物学基础设施仍然重要，但AI/ML革命为加速和普及药物发现提供了特别强大且成本效益高的机会。AI/ML方法在药物发现的整个过程中都显示出了实用性，包括在天然产物研究中的重复利用、结构-活性分析以及合成可处理类似物的预测。(69)因此，建立AI/ML领域的领导地位对南非的药物发现至关重要，H3D已经取得了有希望的进展。(70,71)

加强大学与产业合作伙伴（包括制药公司、生物技术企业和制造实体）之间的联系将进一步加速从发现到临床应用的转变。有针对性的国家投资和共享基础设施及培训的合作模式有助于分散能力并支持持续的科学发展。

新兴的合成方法，如后期功能化(72)和骨架编辑(73)，为获取日益重要的非常规化学骨架提供了令人兴奋的潜力。因此，继续保持有机合成化学的卓越地位至关重要。继续支持研究生培训、博士后奖学金和早期职业研究人员——包括通过国际交流项目和大陆网络——对于建立和保留强大的人才基础至关重要。南非处于有利位置，可以成为支持诸如“大挑战非洲药物发现加速器”（GC ADDA）(74)等跨非洲整合互补研究优势的网络的中心，从而促进可持续、有竞争力的药物发现生态系统的发展。

《ACS Medicinal Chemistry Letters》如何为南非的药物发现与开发做出贡献

《ACS Medicinal Chemistry Letters》在该地区塑造当代药物化学方面发挥了越来越重要的作用，包括发表与非洲药物发现相关的研究成果。自2010年创刊以来，该期刊已成为快速交流药物发现全过程（从靶点发现和优化到生物学评估和机制研究）及时且有影响力的发现成果的重要平台。《ACS Medicinal Chemistry Letters》的优势在于其广泛的主题范围，涵盖了化合物设计和优化、结构-活性关系、药理学分析以及加速转化发现的创新方法。这种广泛性使其成为传播解决全球和地区特定健康问题（包括对非洲人口影响尤为严重的传染病）工作的自然平台。

Kelly Chibale被任命为主编——他是H3D的创始人兼主任，也是非洲药物发现领域的杰出领导者——这一任命标志着向增强多样化学研究声音的转变，特别是来自全球南方的研究声音。Chibale在首期社论中强调了建立全球多样性和包容性化学研究社区的重要性。(75)

将非洲的研究成果纳入虚拟期刊和精选合集（包括《ACS Medicinal Chemistry Letters》）体现了该期刊对提升来自代表性不足地区的研究成果的支持。例如，与《Journal of Medicinal Chemistry》联合发布的虚拟合集精选了2016至2021年间来自非洲的杰出出版物，涵盖了从传染病到非传染性疾病的多种治疗领域。(26)其中许多论文发表在《ACS Med. Chem. Lett.》上，突显了该期刊在将高质量研究成果传播给全球读者方面的作用。另一篇重要论文展示了H3D在非洲主导的药物发现方面的创新经验。(30)

《ACS Med. Chem. Lett.》还发表了虽然不是完整的研究论文，但能体现全球南方贡献的文章。例如，一篇评论强调了在低收入和中等收入国家建立创新药物研发生态系统的必要性(76)，另一篇社论则专门针对年轻科学家提供了提高论文被接受率的建议 (77)。除了单个论文，《ACS Med. Chem. Lett.》还通过诸如早期职业委员会等编辑倡议促进社区和科学的发展，从而扩大了不同地区和研究领域的参与度。

南非药物发现的未来方向

尽管南非在科学方面具有优势，但其药物发现仍受到资金有限和当地货币购买力较弱的影响。这些挑战阻碍了科学人才的保留和成长，并限制了获取现代药物发现所需先进技术的机会。(62)获得持续的国际资金支持变得越来越具有竞争力；然而，利用地理和情境优势的项目为实现全球竞争力提供了可行的途径。历史上，这种重点主要集中在该地区常见的传染病上。虽然这些努力效果显著，但往往忽视了非传染性疾病负担的增加，而现有治疗方法往往不够理想。(63)

随着该领域的发展和目标的日益高远，解决更复杂的问题对于吸引国内外投资至关重要。对疾病易感性的群体遗传变异(64)以及非洲人群中的广泛遗传多样性 (65)的认识日益增强，这激发了利用来自非洲患者的生物材料进行药物发现的兴趣。这一策略不仅代表了地理优势，还为开发对当地人群（包括非传染性疾病患者）更具相关性的治疗方法提供了机会。(63,66,67)

同样，南非丰富的陆地和海洋生物多样性也为识别有价值的化学骨架提供了额外的未充分利用的资源。尽管已经发现了许多具有生物活性的天然产物，但由南非主导的项目中只有少数能够突破初步筛选阶段。(68)要充分利用这一资源，需要更加重视真正新颖骨架的发现，并通过药物化学对其进行系统优化，以探索新的化学空间。

维持南非药物发现的势头将取决于对关键技术和人力资本的明智投资。试图不断“赶上”全球北方既不现实也不必要；相反，需要可访问的技术平台、跨越式的发展策略以及培养一批熟练从业者的关键人才。虽然广泛获取必要的化学和生物学基础设施仍然重要，但AI/ML革命为加速和普及药物发现提供了特别强大且成本效益高的机会。AI/ML方法在整个药物发现过程中都显示出实用性，包括在天然产物研究中的重复利用、结构-活性分析以及合成可行类似物的预测。(69)因此，建立AI/ML领域的领导地位对南非的药物发现至关重要，H3D已经取得了令人鼓舞的进展。(70,71)

新兴的合成方法，如后期功能化和骨架编辑(72)，为获取越来越重要的非常规化学骨架提供了令人兴奋的潜力。因此，继续保持有机合成化学的卓越地位至关重要。继续支持研究生培训、博士后奖学金和早期职业研究人员——包括通过国际交流项目和大陆网络——对于建立和保留强大的人才基础至关重要。南非处于有利位置，可以成为支持诸如“大挑战非洲药物发现加速器”（GC ADDA）(74)等网络的中心，这些网络整合了非洲各地的互补研究优势，促进了可持续、有竞争力的药物发现生态系统的发展。

《ACS Medicinal Chemistry Letters》如何为全球南方的现代药物化学和药物发现做出贡献

《ACS Medicinal Chemistry Letters》在塑造该地区的现代药物化学方面发挥了越来越重要的作用，包括发表与非洲药物发现相关的研究成果。自2010年创刊以来，该期刊已成为快速传播药物发现全过程（从靶点发现和优化到生物学评估和机制研究）及时且有影响力成果的重要平台。《ACS Medicinal Chemistry Letters》的优势在于其广泛的主题范围，涵盖了化合物设计和优化、结构-活性关系、药理学分析以及加速转化发现的创新方法。这种广泛性使其成为传播解决全球和地区特定健康问题（包括对非洲人口影响尤为严重的传染病）工作的自然平台。

Kelly Chibale被任命为主编——他是H3D的创始人兼主任，也是非洲药物发现领域的杰出领导者——这一任命标志着向增强来自全球南方多样化学研究声音的重大转变。这样的编辑领导有助于确定期刊的重点，并可以提高非洲化学研究的可见度。在他的首篇社论中，Chibale强调了建立全球多样性和包容性化学研究社区的重要性。(75)

将非洲的研究成果纳入虚拟期刊和精选合集（包括《ACS Medicinal Chemistry Letters》）体现了该期刊对提升代表性不足地区研究成果的支持。例如，与《Journal of Medicinal Chemistry》联合发布的虚拟合集精选了2016至2021年间来自非洲的杰出出版物，涵盖了从传染病到非传染性疾病的多种治疗领域。(26)其中许多论文发表在《ACS Med. Chem. Lett.》上，凸显了该期刊在将高质量研究成果传播给全球读者方面的作用。另一篇重要论文展示了H3D在非洲主导的药物发现方面的创新经验。(30)

《ACS Med. Chem. Lett.》还发表了其他文章，虽然不是完整的研究论文，但强调了全球南方贡献的重要性。例如，一篇评论强调了在低收入和中等收入国家建立创新药物研发生态系统的必要性(76)，另一篇社论则旨在指导年轻科学家如何提高论文的发表机会 (77)。除了单个论文，《ACS Med. Chem. Lett.》还通过早期职业委员会等编辑倡议促进社区和科学的发展，从而扩大了不同地区和研究领域的参与度。

Bheka Thina

南非药物发现格局的演变反映了战略性且持续的科学投资、有远见的机构领导以及深化的全球合作伙伴关系。随着生态系统的成熟，解锁转化途径、公平扩展能力、拥抱先进技术以及促进区域合作对于实现长期影响至关重要。有了这些基础，南非和非洲大陆将能够开发出解决本地和全球健康问题的新药物。从智力副产品到研究卓越的集合体的发展轨迹为人们带来了乐观的理由。在学术界和出版商（如美国化学学会）的日益支持下，南非和整个非洲大陆有望提供创新的、本土化的解决方案，以满足紧迫的医疗需求。

本文的标题采用了南非的主要本土语言之一——isiZulu语：“Bheka Thina”——意为“看看我们”。这既表达了信心，也是一种邀请；南非的药物发现社区已经准备好在全球舞台上被看到、参与并得到认可。