多组分奥昔康-二甲双胍盐：一种提高溶解度和稳定性的策略研究

《Crystal Growth & Design》：Multicomponent Oxicam–Metformin Salts: Toward a Strategy for Enhancing Solubility and Stability

本文综述了通过设计并制备奥昔康类药物（PRX, MLX, TNX）与降糖药二甲双胍（MTF）形成的药物-药物多组分盐，旨在双向调控药代动力学性质：一方面显著增强奥昔康类药物（BCS II类）的溶解度和溶出速率（最高提升46倍），另一方面适度降低高溶解性的MTF的过度溶解，从而为改善生物利用度、减少MTF胃肠道副作用，以及探索糖尿病并发症（如关节炎、神经性疼痛）的协同治疗提供了新的固相材料策略。研究通过结构表征、理论计算和性能测试系统论证了盐的形成、超分子作用、稳定性及荧光性质的变化。

　　

实验部分

本研究采用机械化学和浆料法合成了三种新型的奥昔康-二甲双胍（MTF）盐。哌罗昔康-二甲双胍（PRX–MTF）和替诺昔康-二甲双胍（TNX–MTF）通过液体辅助研磨（LAG）法成功制备，分别使用二氯甲烷（DCM）和丙酮（ACE）作为辅助溶剂。美洛昔康-二甲双胍（MLX–MTF）则通过浆料法（SL）在DCM中反应获得。所有产物的相纯度均通过粉末X射线衍射（PXRD）进行确认，并通过缓慢蒸发法培养了适用于单晶X射线衍射（SCXRD）分析的单晶。其他表征技术包括用于热分析的差示扫描量热法（DSC）与热重分析（TGA）、固体荧光光谱分析、以及在模拟胃肠环境（pH 1.2 KCl缓冲液与pH 6.8 PBS缓冲液）下的溶解度和稳定性测试。

晶体结构分析

单晶结构解析证实，三种奥昔康与强碱性的二甲双胍（pK_a> 12）之间均发生了质子转移，形成了1:1化学计量比的离子盐。晶体学数据表明，PRX–MTF和MLX–MTF属于单斜晶系，空间群为P2₁/c，而TNX–MTF属于正交晶系，空间群为Pna2₁。三者均通过丰富的超分子合成子网络进行稳定，尤其是涉及奥昔康阴离子的羟基、羰基、磺胺基团与二甲双胍阳离子的氨基（-NH₂）之间的N–H···O和N–H···N氢键。PRX–MTF和MLX–MTF的结构相似，均形成由R₂²(14)氢键环定义的二聚体单元，并进一步通过C–H···π和π–π堆积作用扩展成二维层状和三维网络结构。一个显著区别在于MLX–MTF中，MTF⁺阳离子与MLX^-阴离子的烯醇平面呈近乎垂直的取向（约82.11°）。TNX–MTF的结构则更为复杂，其不对称单元中一个MTF⁺同时与两个TNX^-阴离子通过R₂²(14)和R₂²(11)两种氢键图案连接，形成超分子三聚体，并最终通过C–H···O=S等作用力组装成三维结构。密度泛函理论（DFT）和量子理论中的原子理论（QTAIM）分析定量评估了这些相互作用能，TNX–MTF的氢键总能量（-16.8 kcal/mol）略高于PRX–MTF（-14.4 kcal/mol）和MLX–MTF（-14.3 kcal/mol），而后两者则通过更强的C–H···π作用（约-2.0 kcal/mol）弥补了氢键能的不足，这与它们的晶体堆积密度趋势一致。

荧光性质

盐的形成显著改变了奥昔康固有的荧光行为。通过固体荧光光谱和理论计算（基于周期性边界条件的分子轨道计算）发现，PRX–MTF的最大发射波长从PRX的450 nm红移至483 nm，并伴有峰展宽，这归因于其晶体中J型聚集体的排列方式以及烯醇基团（HOMO主要定域处）参与氢键网络和π–π堆积，促进了激发态结构弛豫。MLX–MTF则表现出完全的荧光猝灭，这被归因于MTF⁺阳离子与MLX^-阴离子近乎垂直的空间取向（82.11°），该几何构型促进了非辐射失活过程，属于聚集导致猝灭（ACQ）现象。TNX–MTF的发射峰则从TNX的545 nm蓝移至524 nm，且光谱更宽。理论计算显示其HOMO主要定位于五元环而非烯醇基团，且具有最小的HOMO-LUMO能隙（2.364 eV），结合其刚性的、富含强氢键的晶体结构限制了弛豫，导致了这种能量较高的蓝移发射，符合H型聚集体的特征。

热稳定性

热分析（DSC-TGA）显示，所有盐在熔融前均无溶剂或水失重，证实了其无水特性。与原料药相比，盐的熔点通常介于其组分之间。MLX–MTF和TNX–MTF的熔点分别低于其对应的奥昔康原料药，而PRX–MTF的熔点（209.5 °C）则高于PRX（198–200 °C）和MTF（117 °C），这是一种相对少见但已被报道的行为。特别值得注意的是，所有盐的热稳定性均显著高于不稳定的中性MTF，其中MLX–MTF的熔点（235.1 °C）甚至超过了市售的MTF·HCl（231.5 °C）。研究表明，PRX–MTF和MLX–MTF中更强的π–π和C–H···π相互作用补偿了相对较弱的氢键网络，从而使其具有优于TNX–MTF（熔点177.6 °C）的热性能。

热力学稳定性

通过水相浆料实验（pH 1.2和6.8）和加速老化实验（40 °C， 75%相对湿度）评估了盐的稳定性。PRX–MTF和TNX–MTF在两种pH条件下均保持稳定，未发生解离或相变。值得注意的是，PRX本身在两种pH下均易转变为水合物，而PRX–MTF盐则完全抑制了这种水合现象，表明MTF的引入通过强分子间作用保护了PRX。MLX–MTF在酸性条件（pH 1.2）下会发生部分解离，析出MLX。在加速老化条件下，所有盐和奥昔康原料药在两个月内均保持稳定，而中性MTF在潮湿环境下迅速液化并氧化变色，凸显了盐形成对于提高MTF固体稳定性的关键作用。

溶解度研究

溶解度研究是本文的核心目标之一。在模拟肠道环境的PBS缓冲液（pH 6.8）中，三种盐均表现出显著的溶解度增强效应，并呈现出“弹簧-降落伞”式的溶出曲线（初期快速达到过饱和，随后缓慢降至平衡溶解度）。具体而言，与各自的原料药相比，PRX–MTF、MLX–MTF和TNX–MTF的平衡溶解度分别提高了约23倍、超过30倍和46倍。这种提升归因于高度可溶的MTF⁺阳离子迅速从晶格中释放，破坏了奥昔康分子间固有的强二聚作用，从而促进了奥昔康的溶出。在模拟胃环境的酸性条件（pH 1.2 KCl缓冲液）下，溶解度提升效果有限或伴随不稳定（如MLX–MTF的解离）。另一方面，与极高溶解度的MTF·HCl（256–269 mg/mL）相比，三种盐的形成使MTF的溶解度降低了50到300倍以上。这种对MTF溶解度的“下调”可能有助于减缓其在胃肠道的局部积累，从而潜在地减轻其常见的胃肠道刺激副作用。

结论

本研究成功设计、合成并全面表征了三种新型的奥昔康-二甲双胍药物-药物盐。这些盐通过精密的晶体工程策略，实现了对两种药物关键理化性质的双向优化：一方面大幅提升了难溶性奥昔康类药物在生理pH下的溶解度和溶出行为，另一方面则有效调节了高溶解性二甲双胍的过度溶解。同时，盐的形成显著提高了二甲双胍的固体稳定性，并保护了哌罗昔康免于水合。结构-性能关系研究表明，这些改善源于盐中独特的超分子作用网络（N–H···O/N–H···N氢键、C–H···π、π–π堆积），它们不仅稳定了晶格，也打破了原料药自身不利的分子间作用。此外，不同的晶体堆积和轨道定域还赋予了这些盐独特且可调控的荧光性质。这项工作为开发兼具改善药代动力学特性和潜在协同治疗作用（针对糖尿病及其并发症）的新型多组分药物固体形式提供了一个理性框架。