《JACS Au》：Synthesis of Spirocyclohexadienones with Diverse Structural Types and Ring Sizes
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本文开发了一种前所未有的碘(III)介导的苯酚衍生物去芳构化策略，通过精准调控底物结构、空间效应及反应条件，成功构建了三大类型（全碳、氮杂、氧杂螺环）及四种环尺寸（三、四、五、六元环）的螺环环己二烯酮。该方法反应条件温和，底物适用范围广，产率良好，能够有效控制化学选择性和区域选择性，实现C–C、C–N、C–O键的多样性构建。尤其对具有高张力的三、四元全碳螺环的合成挑战取得了突破。文中还展示了产物的克级制备与多样转化，证明了该方法在复杂分子合成中的实用潜力。
引言
螺环骨架广泛存在于天然产物、农用化学品和药物中，例如yatakemycin、annosqualine、dalesconol A和B、griseofulvin、carijodienone以及erythratinone。近年来，螺环结构单元因其刚性的三维结构、额外的分子取向、增强的立体性以及独特的化学空间，在药物设计中越来越受到关注，有助于改善与生物靶点的相互作用。此外，螺环结构在有机合成、材料科学，尤其是药物化学中发挥着关键作用，因为它能够调节诸如碱性、溶解度、亲脂性和代谢稳定性等理化性质。
为合成螺环化合物，多种高效策略已被开发。其中，芳烃的去芳构化螺环化已成为最强大有效的方法之一。初期，高价碘诱导的苯酚去芳构化螺环化取得了显著进展。随后，过渡金属催化方法对于构建高价值、结构复杂的螺环环己二烯酮骨架变得不可或缺。此外，自由基介导的途径也被用于螺环合成，包括传统自由基反应以及光化学和电化学过程。最近，Bower、Ye等人报道了酸或碱甚至金属酶催化的苯酚衍生物螺环化反应。
尽管通过平面芳烃去芳构化构建螺环的反应已得到广泛发展，但这些策略一直局限于构建单一类型的常见全碳、氧杂或氮杂螺环骨架，主要生成热力学和动力学有利的五元或六元环，通常仅能获得不超过三种不同的环尺寸。特别是，螺环三元或四元环的合成研究较少，这可能是由于小环结构的高环张力所致。值得注意的是，目前尚未有报道能够统一合成具有多样化结构类型和环尺寸的螺环化合物。
结果与讨论
为了合成相对容易获得的五元全碳螺环，选择烯胺酯连接的苯酚1a作为模型底物进行反应条件优化。研究假设，氧化剂、溶剂、添加剂的优化组合可以通过氧化偶联反应有效地驱动苯酚的螺环化。初步研究发现，使用PIDA作为氧化剂在TFE（三氟乙醇）中得到目标螺环化合物2a，产率为64%。随后测试了多种氧化剂，发现其他氧化剂效果均不如PIDA。接着测试了多种溶剂，发现DCM（二氯甲烷）和HFIP（六氟异丙醇）的混合物是最佳溶剂，可获得产率为75%的去芳构化产物2a。在评估的反应添加剂中，K2CO3被确定为最有效的添加剂，以78%的产率得到目标化合物2a。最后，调整反应温度发现，将温度降至0°C可将2a的产率提高至81%，从而确定了最优反应条件A。
在获得最优反应条件后，研究了该转化的底物适用范围。首先探索了C-2位取代的苯酚底物，包括吸电子取代基（如F、Cl、Br、CF3）和给电子基团（如OMe）。这些底物都能以良好产率（71-82%）高效地得到目标产物2b–2f。同样，苯酚C-3位带有吸电子或给电子基团的底物也能顺利进行环化，以良好产率（76-84%）提供螺环产物2g–2n。当芳基双取代的烯胺酯置于这些条件下时，它们按预期发生去芳构化反应，以良好产率（77-84%）得到目标螺环产物2o–2s。这些结果表明，苯环上取代基的位置和电子性质对反应效率没有显著影响。此外，该去芳构化反应可扩展到烯胺酯连接的萘酚，以66%的产率生成相应产物2t。有趣的是，苯基作为R1取代基也适用于此反应，并以81%的产率得到目标产物2u。另一方面，考虑到氮保护基团可能对反应的化学选择性和区域选择性产生影响，研究重点转向探索不同的氮保护基团。四氢吡咯基保护的烯胺是兼容的，以66%的产率得到2v。然而，带有对甲苯磺酰基（Ts）保护胺的底物则专一性地以62%的产率生成区域选择性反转的1-氮杂螺环化合物2w，这可能是由于磺酰基的强吸电子效应在碱性条件下增强了氮原子的亲核性。接下来，测试了由具有各种电中性、缺电子和富电子取代基的苯基保护的烯胺氮原子，并以约1.3:1的区域选择性获得了全碳螺环（2x–2aa）和氮杂螺环（2x′–2aa′）。化合物2aa′的结构和相对构型通过X射线衍射分析进一步确定。令人着迷的是，酰胺取代的底物也具有良好的耐受性，以85%的良好产率得到具有反转区域选择性的全碳螺环2ab。这些实验结果表明，通过微调底物结构或氮保护基团，可以有效地调节区域选择性。
与1-氮杂螺环化合物类似，2-氮杂螺环化合物也是众多生物活性分子和天然产物的核心结构单元，被广泛认为是药物发现中的优势骨架。为了获得2-氮杂螺环，设计了同时具有热力学优势和最佳空间性质的底物3。进一步优化反应条件后，高效地得到了目标产物4a。该反应兼容烯胺酯苯酚环上的多种官能团，包括氟、氯、甲氧基和甲基，以可接受至中等产率（40-63%）获得相应产物4b–4f。随后，多种带有不同芳香环取代基的烯胺酮都能很好地耐受，并以47-64%的产率得到目标产物4g–4p。具体来说，烯胺酮苯环上取代基的电子性质（给电子或吸电子）和取代位置（2-、4-位及双取代）对反应活性没有显著影响。此外，该反应耐受1-萘基、2-萘基、噻吩基、呋喃基和环烷基取代的烯胺酮，并以中等产率得到目标螺环产物4q–4x。此外，化合物4w的结构通过X射线衍射分析进一步确定。
随后，作为上述鼓舞人心结果的逻辑延伸，将注意力转向探索氧杂螺环的合成。通过略微改变反应条件和底物结构，有可能产生氧杂螺环产物。对催化体系进行了全面优化，确定了最佳反应条件。在此之后，测试了一系列烷基取代（甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基）的β-酮酯。值得注意的是，这些底物在酸性条件下进行了高效的螺环化反应，以中等至良好产率（69-82%）得到相应产物6a–6g。此外，酮酯侧链芳基部分和苯酚核心上的各种取代基在反应条件下都表现出良好的耐受性，并以中等产率（55-66%）分离得到相应产物6h–6l。
考虑到三元环尺寸的螺环在药物化学中的重要性，进一步设计了底物7用于合成三元全碳螺环，随后的条件筛选表明，最优反应条件与条件A一致。在最佳反应条件下，以72%的产率成功获得了三元全碳螺环8a，化合物8a的结构通过晶体学分析明确证实。此外，带有苯甲酰基保护的氨基、苄酯取代基以及各种取代苯酚核心的烯胺酯也成功转化为螺环化合物8b–8h，产率中等（55-75%）。此处未检测到氮杂螺环，可能是由于酰基显著降低了氮原子的亲核性。
接下来，将应对最具挑战性的含四元全碳环的螺环环己二烯酮的合成，这是一种在天然产物中相对罕见的结構。令人欣慰的是，烯胺底物9顺利进行去芳构化，分别以40%和42%的产率提供了四元全碳螺环10a和10b。最后，为了进一步评估该方法的可行性，测试了烯胺衍生物11在去芳构化螺环化中构建六元螺环化合物。类似地，烯胺11a也具有良好的耐受性，以59%的产率得到目标化合物12a。当苯基保护氨基的烯胺底物在条件A下进行反应时，同时生成了全碳螺环12b和氮杂螺环12b′，产率分别为36%和28%。
为了展示该策略的多功能性和实用性，在5 mmol规模上进行了化合物1a的螺环化反应，以64%的产率得到螺环化合物2a。随后，通过探索产物的实际转化进一步说明了其合成用途。产物2a可以在布朗斯特酸条件下发生迁移-扩环反应，以68%的产率提供稠合双环化合物13。当2a在乙酸中用TFA处理时，以80%的产率得到酮14。
基于上述结果和先前的研究，提出了一个合理的反应机理。首先，苯酚1与PIDA发生配体交换，生成中间体I。随后，通过还原消除形成环己二烯酮阳离子中间体II。值得注意的是，当R是氢原子时，烯胺酯的β-碳原子选择性地对二烯酮阳离子进行亲核攻击，导致形成全碳螺环产物2。相反，当R是苯基取代基时，除了通过上述途径得到产物2外，氮原子也可以作为亲核试剂攻击碳正离子，随后发生碳-碳双键异构化，生成氮杂螺环产物2′。
结论
总之，通过结合调控底物结构、空间效应和反应条件，开发了一种前所未有的、多功能的策略，用于合成三大类型（全碳、氮杂、氧杂螺环）和四种尺寸（三、四、五、六元环）的全碳螺环。该策略通过碘(III)介导的苯酚衍生物去芳构化反应，有效控制化学选择性和区域选择性，形成C–C、C–N和C–O键。在无过渡金属条件下，以中等至良好的产率实现了多种螺环的合成，具有广泛的官能团兼容性和优异的底物范围。高度官能化的产物证明了该方法在后期修饰以实现高分子复杂度方面的强大潜力。此外，该方案为合成其他复杂分子结构提供了有价值的视角，具有重要的科学意义。
