《Hepatology》：Understanding hepatopancreatobiliary cancer risks in a population-based primary sclerosing cholangitis–inflammatory bowel disease cohort
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这篇基于人群的研究揭示了原发性硬化性胆管炎（PSC）合并炎症性肠病（IBD）患者肝胆胰肿瘤（HPBCa）与结直肠癌（CRC）的显著负担。研究发现，尽管半数以上患者10年内未发生重大事件，但仍有相当比例面临癌症和死亡风险。研究通过多状态模型精细描绘了疾病轨迹，为个体化风险评估与患者咨询提供了重要证据。
引言
原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种慢性、免疫介导的疾病，会导致胆管炎症、梗阻、胆汁淤积和纤维化，超过70%的患者伴有炎症性肠病（IBD）。PSC-IBD患者面临显著增加的癌症风险，包括发生肝胆胰肿瘤（HPBCa，包括胆管癌CCA、肝细胞癌HCC、胆囊癌gallCa和胰腺癌pancCa）的风险增加约40倍，以及相较于普通人群结直肠癌CRC风险增加7倍。准确评估PSC-IBD人群的疾病轨迹、癌症风险以及手术干预对结局的影响一直存在挑战。
方法
本研究在加拿大安大略省进行了一项基于人群的回顾性队列研究（2002-2018年），随访至2021年。研究人群包括476名新发PSC-IBD患者。通过链接的健康管理数据库，计算了HPBCa相关结局（诊断/死亡）和非HPBCa相关移植/死亡的病因特异性累积发病率。主要结局是HPBCa和CRC，主要暴露因素是结肠切除术和胆囊切除术。统计分析使用了多状态马尔可夫模型来评估状态间的转移概率和转移强度比TIR，并与一个单独的IBD队列（n=54,591）进行了发病率比较。
结果
PSC-IBD队列的疾病负担与癌症特征
在476名PSC-IBD患者中，59%为男性，从PSC/IBD诊断开始的中位随访时间为12.0年。IBD亚型以溃疡性结肠炎为主（68%）。73%的患者先诊断为IBD，中位时间间隔3.2年后诊断为PSC；27%的患者先诊断为PSC。
共有36名（7.6%）患者在随访期间被诊断为HPBCa，其中胆管癌CCA20例（4.2%），肝细胞癌HCC7例（1.5%），胰腺癌pancCa6-10例，胆囊癌gallCa少于6例。诊断时中位年龄：CCA为47岁，HCC为52岁，pancCa为57岁，gallCa为62岁。此外，有13名（2.7%）患者被诊断为结直肠癌CRC，诊断时中位年龄为46岁。
累积发病率与多状态模型揭示的疾病轨迹
采用竞争风险模型分析显示，非HPBCa相关的移植/死亡（n=126， 26%）比HPBCa相关结局（n=38， 8.0%）更为常见。年龄是HPBCa的风险因素（HR 1.02， 95% CI 1.01–1.04），而性别无显著关联。从最早的PSC/IBD诊断算起，10年内保持无事件（即无HPBCa、移植、死亡等重大事件）的概率为54%。
多状态模型分析揭示了疾病的异质性轨迹。最常见的轨迹是从诊断到随访结束始终保持无事件状态（n=190， 40%）。共有13%的患者经历了2次或更多次重大事件。从无事件状态开始，5年和10年内经历多次事件（≥2次）的概率分别为4.3%和13.3%。
“平均逗留时间”分析表明，处于无事件状态的PSC-IBD个体平均保持该状态16.2年。结肠切除术后个体平均稳定22.5年，胆囊切除术后平均稳定14.0年，移植术后平均稳定20.6年。相比之下，诊断为CRC和HPBCa后，平均逗留时间分别仅为1.60年和0.82年，表明癌症状态后较快发生状态转移。
状态转移概率预测显示，从无事件状态开始，5年和10年后仍保持无事件的概率分别为73%和54%。结肠切除术后，5年和10年仍保持该状态的概率分别为81%和66%；胆囊切除术后分别为70%和50%。两种癌症状态均伴随高死亡率，HPBCa诊断后5年和10年的死亡率分别高达54%和61%，CRC诊断后分别为20%和30%。
手术与癌症诊断后的风险变化
转移强度比TIR分析显示，与无事件的PSC-IBD状态相比，结肠切除术后状态与未来发生HPBCa（TIR 0.36）或肝移植（TIR 0.87）的风险增加无关，但与死亡风险显著升高相关（TIR 3.08， 95% CI 1.70–5.59）。
同样，胆囊切除术后状态与未来发生HPBCa或CRC的风险增加无关，但死亡风险显著升高（TIR 3.85， 95% CI 2.21–6.64）。诊断HPBCa后，进展为肝移植（TIR 20.9）和死亡（TIR 75.0）的风险急剧增加。敏感性分析将手术作为时间依赖性变量后，未发现结肠切除术或胆囊切除术与HPBCa发生风险存在显著关联。
PSC-IBD与单纯IBD患者的癌症风险比较
与单纯IBD患者相比，PSC-IBD患者各种HPBCa的发病率显著增高。以最早的PSC/IBD诊断时间为起点，肝脏相关恶性肿瘤（包括HCC和CCA）的发病率比约为48.3倍，胆囊癌gallCa约为19.0倍，胰腺癌pancCa约为6.86倍。结直肠癌CRC的发病率也相对升高（IRR 3.57）。
讨论
本研究在人群层面证实了PSC-IBD患者恶性肿瘤相关发病率和死亡率的沉重负担。虽然超过一半的患者在10年内未发生重大事件，但仍有相当一部分患者经历了癌症、手术和移植。HPBCa的诊断在时间上更接近PSC的诊断，可能反映了PSC诊断的延迟。研究发现，处于结肠切除术后或胆囊切除术后状态的患者死亡率比无事件患者高出3至4倍，但这很可能与促使手术的潜在疾病进程（如异型增生/恶性肿瘤、难治性IBD）有关，而非手术本身所致。多状态模型通过考虑竞争风险并从不同疾病状态估计进展概率，为评估个体疾病轨迹和风险提供了更精细的工具。这些发现有助于为PSC-IBD患者提供个性化的风险咨询和预后评估。研究的局限性包括健康管理数据可能存在的错误分类偏倚，以及缺乏手术具体适应症等详细临床数据。
