抑郁症相关性关节痛：系统性恶病质与肌肉-骨骼交互作用驱动关节重塑与疼痛

《International Journal of Surgery》：Systemic cachexia and muscle–bone crosstalk drive depression-related joint remodeling and pain

本研究通过小鼠模型和临床数据，系统揭示了抑郁症相关关节痛并非单纯心理现象，而是一种涉及明确结构（软骨下骨重塑）和分子基础（LBP-TLR4-Netrin-1轴、TGF-β信号等）的复杂器质性疾病。文章创新性地发现了脂肪、肌肉、骨骼与神经系统之间的多器官交互作用，并指出靶向骨脂代谢（如PPARγ）和肌肉-骨骼对话（如TGF-β1）是缓解抑郁相关恶病质和关节损伤的潜在治疗策略。

　　

抑郁症相关性关节疼痛具有关节内的病理性结构基础

研究人员首先利用脂多糖（LPS）、白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的炎症应激小鼠模型以及慢性束缚应激（CRS）模型来模拟抑郁症状态。行为学测试（包括Von Frey机械痛敏测试、热板实验和抓力测试）表明，抑郁模型小鼠表现出下肢疼痛敏感性增加和肌肉力量使用意愿下降。更重要的是，组织学分析揭示，这些小鼠的膝关节软骨下骨发生了显著的异常重塑，表现为骨量减少、骨小梁结构稀疏。同时，抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）染色和组织蛋白酶K（CTSK）的免疫组化结果显示，软骨下骨中破骨细胞活性显著增强。此外，CD31和内皮粘蛋白（EMCN）的染色表明，抑郁促进了软骨下骨中H型血管的异常增生和侵入。这些结构改变在CRS模型中也得到了验证，并且临床针对颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）患者的调查数据显示，疼痛评分与抑郁评分呈显著正相关。这些结果共同证实，抑郁症相关的关节疼痛伴随着明确的关节器质性病理改变，而不仅仅是心理感受。

多巴胺补充可逆转应激诱导的软骨下骨异常与疼痛

研究表明，在诱导抑郁模型的同时补充多巴胺，能够有效改善由炎症因子或束缚应激引起的软骨下骨丢失和异常重塑。显微计算机断层扫描（micro-CT）分析显示，多巴胺治疗组的骨体积分数（BV/TV）、骨小梁数量（Tb.N）和骨小梁厚度（Tb.Th）均得到恢复。组织学上，TRAP⁺破骨细胞数量、CTSK表达以及CD31⁺/EMCN⁺血管侵入标志均显著减少。值得注意的是，抑郁模型中软骨下骨内Netrin-1蛋白的表达异常上调，而多巴胺治疗能抑制其过表达。行为学测试也证实，多巴胺补充改善了小鼠的疼痛耐受性和肌肉力量。这些发现表明，针对抑郁的干预（如多巴胺能系统调节）可以有效改善其引发的关节结构损伤和疼痛行为。

LBP-TLR4-Netrin-1轴介导抑郁诱导的软骨下骨损伤

研究发现，抑郁小鼠的脑组织和软骨下骨中，脂多糖结合蛋白（LBP）和Toll样受体4（TLR4）的表达均显著上调。使用腺相关病毒（AAV）敲低Lbp基因后，即使施加束缚应激或炎症因子刺激，小鼠也未出现软骨下骨稀疏、异常重塑或破骨细胞过度活化，同时TLR4的过表达也被抑制。进一步的实验表明，直接注射LBP重组蛋白足以在野生型小鼠中诱发软骨下骨吸收、破骨细胞分化增强、血管神经侵入以及疼痛行为，而这些效应在Netrin-1基因敲除（Netrin-1^-/-）小鼠中被阻断。这证明，抑郁通过上调LBP，激活TLR4，进而促进Netrin-1表达，是导致关节骨破坏和疼痛的关键信号轴。

抑郁引发系统性恶病质，但关节却呈现类似衰老/肥胖的局部表型

在建模过程中，抑郁小鼠表现出明显的体重下降（恶病质）趋势，同时背部棕色脂肪组织（BAT）产热增加、解耦联蛋白1（UCP1）表达上调，提示全身能量消耗加剧。然而，与全身消耗状态相反，关节局部却出现了与衰老和肥胖相似的表型：软骨下骨骨髓中衰老标志物（p21、p53、γH2AX）和脂肪生成标志物（Perilipin-1）表达增加，骨髓间充质干细胞（BMSC）倾向于成脂分化。这表明，抑郁导致的全身性消耗与关节局部的“异常富集”（衰老和脂肪堆积）是解耦联的。

GDF-15缺失将系统性恶病质与局部关节破坏解耦联

血液检测显示，抑郁小鼠的血浆生长分化因子15（GDF-15）水平显著升高。全身性敲除Gdf-15基因（Gdf-15 KO）有效缓解了抑郁小鼠的严重体重减轻，并使BAT的产热和能量消耗恢复正常，脂肪组织体积和UCP1表达也得到改善。然而，这种全身代谢的改善并未惠及关节。Gdf-15 KO抑郁小鼠的软骨下骨仍然存在骨量减少、异常重塑、破骨细胞过度活化以及软骨退变，骨髓中的衰老和成脂分化标志物也未见明显改善。这一结果明确了系统性恶病质与局部关节病理是相对独立的过程，提示需要关节靶向的治疗策略。

破骨细胞瘦素受体（LepR）消融减轻抑郁性恶病质和关节疼痛

研究人员构建了破骨细胞特异性敲除瘦素受体的小鼠（Ctsk-Cre; Lepr^fl/fl）。在CRS模型中，该基因敲除成功阻断了抑郁引起的体重减轻，并降低了BAT的过度能量消耗。令人惊讶的是，这种关节局部的基因干预还能远程调节脑组织，使下丘脑中LBP和LepR的高表达恢复正常。在关节层面，破骨细胞中LepR的缺失，抑制了抑郁诱导的破骨细胞过度分化和软骨下骨重塑，同时改善了软骨退变以及骨髓的衰老和成脂倾向。行为学测试（蔗糖偏好实验、旷场实验、高架十字迷宫）进一步证实，靶向破骨细胞的基因干预改善了小鼠的抑郁样行为和疼痛。这揭示了通过最小化的关节干预实现全身性抑郁调控的潜力。

靶向软骨下骨脂肪生成缓解抑郁相关的恶病质与疼痛

实验发现，单纯通过高脂饮食（HFD）增加抑郁小鼠的体重，反而会加剧软骨下骨丢失、破骨细胞分化和软骨退化，并促进骨髓衰老和成脂。这表明，不纠正代谢紊乱的单纯增重对关节有害。相反，研究人员将焦点转向关节局部的关键成脂基因——过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）。通过AAV在胫骨骨髓局部敲低Pparγ，不仅缓解了抑郁小鼠的体重下降和异常能量消耗，还显著改善了软骨下骨的异常重塑、破骨细胞分化、软骨退化以及骨髓的衰老和成脂表型。更重要的是，这种骨靶向的基因干预同样能下调下丘脑中LBP和LepR的表达，并改善小鼠的抑郁样行为和疼痛。这证明了靶向关节骨脂代谢，能够在不影响整体代谢背景的情况下，有效治疗抑郁和关节疼痛。

上调的TGF-β信号通路参与抑郁相关的软骨下骨结构改变

研究显示，抑郁小鼠的软骨下骨中转化生长因子-β（TGF-β）信号被激活，这一现象在Ctsk-Cre; Lepr^fl/fl小鼠和高脂饮食小鼠中均得到验证。体外实验表明，TGF-β能促进BMSC的衰老和成脂分化，并与炎症因子（IL-6， TNF-α）协同诱导破骨细胞形成。在Transwell共培养体系中，上层分化的破骨细胞能通过TGF-β依赖的方式，促进下层BMSC的衰老和成脂；反之，上层进行成脂分化的BMSC也能促进下层破骨细胞的分化并增加其Netrin-1的分泌，形成恶性循环。体内直接注射TGF-β蛋白可重现抑郁样的关节病理改变。这些结果明确了TGF-β信号在连接骨衰老/成脂与疼痛（通过Netrin-1）中的核心作用。

肌肉-骨骼交互作用是抑郁相关关节重塑的基础

研究发现，抑郁导致小鼠胫骨前肌、胫骨后肌和股四头肌中细胞凋亡增加，肌肉再生能力减弱，卫星细胞减少，并伴有肌肉组织的衰老、成脂分化倾向以及TGF-β信号上调。体外实验证实，TGF-β处理会损害C2C12肌卫星细胞的再生能力。利用心肌毒素（CTX）诱导肌肉损伤模型，发现萎缩/坏死的肌肉细胞在共培养体系中能显著加速破骨细胞分化和BMSC的衰老/成脂，该效应可被TGF-β抑制剂逆转。为了在动物体内验证，研究人员构建了卫星细胞条件性敲除Tgf-β1的小鼠（Pax7-Cre^ERT; TGF-β1^fl/fl，简称TGF-β1^Δ/Δ）。结果显示，特异性敲除肌肉卫星细胞中的TGF-β1，不仅能恢复抑郁受损的肌肉再生能力，还能显著改善抑郁引起的软骨下骨重塑、软骨退化、破骨细胞活化以及骨髓衰老/成脂。反之，在破骨细胞中敲除LepR也能改善下肢肌肉的再生障碍。这证明了在抑郁状态下，骨骼与肌肉之间存在协同性的恶性交互，而针对任一环节（肌肉中的TGF-β1或骨骼中的LepR）进行干预，都能打断这一循环，带来整体性改善。