NOTCH2NLC基因中的GGC重复序列扩增会导致神经元核内包涵体疾病小鼠模型中的视网膜神经退行性变

《Cell & Bioscience》：NOTCH2NLC GGC repeat expansions cause retinal neurodegeneration in neuronal intranuclear inclusion disease mouse model

视网膜神经退行化与线粒体氧化损伤相关机制及抗氧化治疗研究。

　　

摘要

神经元核内包涵体病（Neuronal Intranuclear Inclusion Disease, NIID）患者常出现眼部异常，但其致病机制仍不明确。我们使用了一种转基因小鼠模型，该模型普遍表达含有98个GGC重复序列的NOTCH2NLC蛋白。研究发现，由这些扩展的GGC重复序列翻译而来的多聚甘氨酸聚集体主要聚集在PAX6和RBPMS阳性细胞中，同时伴随着视网膜神经退化及视网膜层变薄，尤其是内层视网膜。通过视觉诱发电位（visual evoked potentials）的功能评估发现，NIID小鼠的诱发电位幅度显著降低，潜伏期延长，表明视觉通路功能受损。转录组分析显示NIID患者的视网膜中谷胱甘肽氧化还原平衡和抗氧化途径存在紊乱。进一步研究表明，GGC序列的扩展会引发线粒体异常，导致谷胱甘肽耗竭和活性氧（reactive oxygen species）的积累。重要的是，通过玻璃体内注射针对线粒体的抗氧化剂Mito-TEMPO，显著减轻了视网膜损伤并改善了视觉功能。我们的研究结果证实，NOTCH2NLC蛋白中的GGC序列扩展是通过线粒体氧化损伤直接导致视网膜病理变化的因素，并指出抗氧化疗法是治疗NIID相关视网膜病变的有效策略。

图形摘要

神经元核内包涵体病（Neuronal Intranuclear Inclusion Disease, NIID）患者常出现眼部异常，但其致病机制仍不明确。我们使用了一种转基因小鼠模型，该模型普遍表达含有98个GGC重复序列的NOTCH2NLC蛋白。研究发现，由这些扩展的GGC重复序列翻译而来的多聚甘氨酸聚集体主要聚集在PAX6和RBPMS阳性细胞中，同时伴随着视网膜神经退化及视网膜层变薄，尤其是内层视网膜。通过视觉诱发电位（visual evoked potentials）的功能评估发现，NIID小鼠的诱发电位幅度显著降低，潜伏期延长，表明视觉通路功能受损。转录组分析显示NIID患者的视网膜中谷胱甘肽氧化还原平衡和抗氧化途径存在紊乱。进一步研究表明，GGC序列的扩展会引发线粒体异常，导致谷胱甘肽耗竭和活性氧（reactive oxygen species）的积累。重要的是，通过玻璃体内注射针对线粒体的抗氧化剂Mito-TEMPO，显著减轻了视网膜损伤并改善了视觉功能。我们的研究结果证实，NOTCH2NLC蛋白中的GGC序列扩展是通过线粒体氧化损伤直接导致视网膜病理变化的因素，并指出抗氧化疗法是治疗NIID相关视网膜病变的有效策略。

图形摘要