《Cell & Bioscience》：Aryl hydrocarbon receptor-mediated transcriptional regulation of HSP70 exacerbates endoplasmic reticulum stress in lupus nephritis
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狼疮性肾炎（LN）中芳烃受体（AHR）激活通过抑制HSPA1a/b表达削弱内质网保护机制，加剧肾损伤和凋亡。研究显示AHR激活加剧MRL/lpr小鼠肾病理，转录组测序和fcCUT&Tag分析证实AHR直接调控HSPA1a/b基因，抑制其表达导致适应性ER应激。体外实验表明HSPA1A过表达可缓解ER应激诱导的凋亡。
摘要
狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的一种严重且常见的并发症，常导致进行性肾损伤。由于蛋白质稳态失衡引发的内质网（ER）应激会触发未折叠蛋白反应（UPR），作为初始的保护机制。然而，持续的内质网应激会促进细胞凋亡并加重肾损伤，在LN的发展中起着关键作用。芳烃受体（AHR）是一种配体激活的转录因子，参与免疫调节和应激反应。在本研究中，我们观察到LN患者和MRL/lpr小鼠的肾组织中AHR蛋白表达以及内质网应激标志物BiP和CHOP显著上调。使用6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）对AHR进行药理学激活后，MRL/lpr小鼠的疾病表型显著恶化，表现为皮肤病变增加、抗dsDNA抗体水平升高、肾病理加重（包括肾小球硬化和炎症细胞浸润），同时伴有内质网应激和细胞凋亡的增加。转录组分析确定HSP70家族的主要成员Hspa1a/b是一个关键靶点；尽管其在MRL/lpr小鼠中的表达呈代偿性升高，但FICZ介导的AHR激活却反而抑制了Hspa1a/b的水平。进一步的fcCUT&Tag分析证实AHR直接结合到Hspa1a/b位点，以调节“内质网中的蛋白质处理”途径。体外实验显示，FICZ加剧了内质网应激诱导的细胞凋亡，而HSPA1A的过表达通过调节PERK介导的UPR途径有效缓解了这些效应。总之，我们的研究结果表明，AHR激活通过转录抑制Hspa1a/b来加重LN中的肾损伤，从而破坏了重要的蛋白质保护机制，并加剧了不适应性的内质网应激。
狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的一种严重且常见的并发症，常导致进行性肾损伤。由于蛋白质稳态失衡引发的内质网（ER）应激会触发未折叠蛋白反应（UPR），作为初始的保护机制。然而，持续的内质网应激会促进细胞凋亡并加重肾损伤，在LN的发展中起着关键作用。芳烃受体（AHR）是一种配体激活的转录因子，参与免疫调节和应激反应。在本研究中，我们观察到LN患者和MRL/lpr小鼠的肾组织中AHR蛋白表达以及内质网应激标志物BiP和CHOP显著上调。使用6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（FICZ）对AHR进行药理学激活后，MRL/lpr小鼠的疾病表型显著恶化，表现为皮肤病变增加、抗dsDNA抗体水平升高、肾病理加重（包括肾小球硬化和炎症细胞浸润），同时伴有内质网应激和细胞凋亡的增加。转录组分析确定HSP70家族的主要成员Hspa1a/b是一个关键靶点；尽管其在MRL/lpr小鼠中的表达呈代偿性升高，但FICZ介导的AHR激活却反而抑制了Hspa1a/b的水平。进一步的fcCUT&Tag分析证实AHR直接结合到Hspa1a/b位点，以调节“内质网中的蛋白质处理”途径。体外实验显示，FICZ加剧了内质网应激诱导的细胞凋亡，而HSPA1A的过表达通过调节PERK介导的UPR途径有效缓解了这些效应。总之，我们的研究结果表明，AHR激活通过转录抑制Hspa1a/b来加重LN中的肾损伤，从而破坏了重要的蛋白质保护机制，并加剧了不适应性的内质网应激。
