UVI5008：首个可逆、非共价的布鲁顿酪氨酸激酶外抑制剂，用于治疗B细胞恶性肿瘤

《Journal of Hematology & Oncology》：UVI5008: the first reversible, non-covalent Bruton’s tyrosine kinase epi-inhibitor for B-cell malignancies

慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗面临BTK抑制剂耐药性问题，研究证实新型非共价BTK抑制剂UVI5008通过调控BTK表达和酶活性，有效抑制野生型及C481S突变BTK，诱导显著细胞凋亡，效果优于ibrutinib，并通过多维度实验验证其潜力。

　　

摘要

背景

慢性淋巴细胞白血病（CLL）仍然是一个治疗上的挑战；尽管在小分子抑制剂的治疗方法上取得了实质性进展，但抑制剂耐药性的出现和不佳的长期治疗结果凸显了对于新型、更有效治疗策略的持续需求，尤其是针对耐药性的策略。

患者与方法

对UVI5008进行了激酶活性筛选，随后进行了计算研究。通过在原发性CLL患者来源的外周血单核细胞和细胞系上进行的包括酶学、细胞学、转录学、遗传学、表观遗传学和基因组学在内的全面体外和离体实验，以及对基因工程小鼠模型的体内研究，验证了这些发现。

结果

我们发现了UVI5008具有新颖的酪氨酸激酶抑制活性，它是目前唯一已知的直接作用于布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的表观遗传调节剂（表观抑制剂），能够同时影响BTK的表达和酶活性。我们的综合分析结合了计算机模拟、体外和体内实验方法，表明UVI5008能有效抑制野生型BTK以及与CLL中BTK抑制剂耐药性相关的C481S突变BTK异构体。在B细胞淋巴瘤和白血病疾病中，使用UVI5008治疗可显著增加细胞凋亡，同时显著降低磷酸化和BTK蛋白水平，并减弱下游信号传导，从而显示出比伊布替尼更优的疗效。对患者来源的CLL样本进行体外处理和在体内小鼠模型中的实验进一步证实了这些结果，进一步支持了UVI5008作为有前景的治疗药物的潜力。

结论

UVI5008代表了当前BTK抑制剂的一个有希望的替代选择。作为首类非共价、可逆的BTK抑制剂和表达表观抑制剂，UVI5008在复发性/难治性CLL细胞（包括携带C481S BTK突变的病例）中表现出强大的体外抗肿瘤效果，并在体内动物研究中也得到了验证。

图形摘要