Icaritin 通过 STX16 依赖的细胞外囊泡途径，将自噬体从肝细胞癌细胞中释放出来，从而清除与肿瘤相关的巨噬细胞

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Icaritin eliminates tumor-associated macrophages via STX16-dependent extracellular vesicle delivery of autophagosomes from hepatocellular carcinoma cells

研究揭示新型HCC药物icaritin通过抑制ALDOB减少乳酸生成，影响STX16基因表达，阻断自噬溶酶体形成，促使外泌体携带自噬体至巨噬细胞，触发自噬性死亡及STAT3降解，从而消除M2型肿瘤相关巨噬细胞并重塑肿瘤免疫微环境。

　　

摘要

背景

本研究旨在阐明一种新型肝癌（HCC）治疗药物——icaritin 通过抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的代谢介导的 M2 极化作用，从而重塑肿瘤微环境（TME）的机制。

方法

通过体外 Transwell 共培养、RNA-seq 分析、基于 LC3 的自噬追踪、STX16 基因编辑以及原位异种移植等综合方法，从机制层面探讨了 icaritin 对 TME 重塑的影响及其作用机制。

结果

研究结果表明，icaritin 可在 HCC 细胞中转录抑制 ALDOB 基因的表达，从而减少乳酸的产生。这导致 STX16 启动子区域组蛋白 H3 的第 9 位和第 18 位赖氨酸（H3K9/H3K18la）的乳酸化程度降低，进而抑制 STX16 的转录。STX16 的缺失会阻断自噬溶酶体的形成，导致 HCC 细胞内自噬体的积累。这些自噬体随后通过细胞外囊泡（EVs）转运至巨噬细胞，并在巨噬细胞内引发自噬性细胞死亡及 p62 介导的 STAT3 破坏，从而清除 M2 型肿瘤相关巨噬细胞并重新编程肿瘤的免疫微环境。体内实验验证证实，icaritin 通过 ALDOB/STX16/自噬/STAT3 通路抑制肿瘤生长和 M2 型巨噬细胞的浸润。

结论

这些结果表明，icaritin 通过调控“代谢-表观遗传-自噬-细胞外囊泡”这一新型级联反应来清除肿瘤相关巨噬细胞，其作用靶点包括 ALDOB、STX16 和 STAT3，揭示了潜在的治疗干预关键节点。

图形摘要