细胞起源和遗传驱动因素决定了晚期膀胱癌的亚型以及在小鼠模型中的潜在治疗反应

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Cell-of-origin and genetic drivers define advanced bladder cancer subtypes and potential therapeutic response in mouse models

本研究构建了四种转基因小鼠模型，通过敲除肿瘤抑制基因Pten、Trp53、Rb1/Rbl1，评估细胞起源和驱动基因对膀胱癌发生及分型的影...

　　

摘要

背景

膀胱癌（BC）仍然是一个重大的临床挑战，其原因在于其高复发率、有限的治疗选择以及分子异质性。尽管最近在治疗方面取得了进展，但预后仍然较差，且对治疗的耐药性很常见，这凸显了需要改进实验模型以研究肿瘤发生和治疗反应的必要性。在晚期膀胱癌研究中，一个关键的障碍是缺乏能够准确复制侵袭性和转移行为的体内模型，这些模型可以作为评估新疗法的强大临床前工具，尤其是在具有免疫能力的机体环境中。

方法

为了研究起源细胞和特定驱动基因如何影响膀胱肿瘤的发生和亚型分化，我们构建了四种基因改造的晚期膀胱癌小鼠模型。通过膀胱内Cre-腺病毒递送，分别针对基底或上皮层细胞，使用了两种肿瘤抑制基因组合——Pten和Trp53，或Pten、Trp53、Rb1和Rbl1。从这些模型中产生的肿瘤中，我们获得了多个细胞系，并建立了同基因移植模型。这两种基因改造的小鼠模型及其衍生的细胞系都经过了全面表征，并在转录水平上与晚期人类膀胱癌细胞系进行了比较，随后被用作评估治疗反应的临床前平台。

结果

视网膜母细胞瘤基因家族的缺失降低了癌症特异性生存率，并与更分化的癌细胞相关。在两种遗传背景下，管腔来源的肿瘤出现得更早，但转移事件较少。组织病理学和转录组分析显示，这些肿瘤类似于人类基底鳞状细胞和富含间质的亚型，与人类侵袭性膀胱癌共享调控网络和激活的信号通路。缺乏视网膜母细胞瘤基因家族的肿瘤表现出更强的免疫浸润，这增强了它们在多种临床前应用中的价值。为了克服检测和潜伏期的限制，我们从肿瘤来源的细胞系建立了同基因移植模型。这些模型被验证为临床前平台，对CDK4/6抑制剂和抗PD-L1免疫疗法表现出治疗反应。

结论

这些新型小鼠模型忠实地再现了人类侵袭性膀胱癌的关键分子、组织学和免疫特征。它们是多功能且具有临床相关性的临床前模型，可用于剖析疾病进展机制并在完整的免疫环境中评估新兴的治疗策略。