FGF4激活FGFR1 - PI3K/AKT信号通路，从而增强Clec10a介导的髓鞘碎片细胞内处理过程，并促进脊髓修复

《Journal of Neuroinflammation》：FGF4 activates FGFR1 - PI3K/AKT signaling to enhance Clec10a-mediated intracellular myelin debris processing and promote spinal cord repair

脊髓损伤后白质碎屑积累通过FGF4-Clec10a通路调控巨噬细胞吞噬和溶酶体功能，改善炎症反应及组织修复。

　　

摘要

脊髓损伤（SCI）后髓鞘碎片的积累会引发持续的神经炎症、溶酶体功能障碍以及巨噬细胞中的脂质过载，最终阻碍组织修复。在此研究中，我们发现成纤维细胞生长因子4（FGF4）是先前未被认识的巨噬细胞清除髓鞘碎片的调节因子。内源性FGF4在SCI早期短暂增加，但随后迅速下降。通过体外模型实验，我们证明外源性FGF4可通过激活FGFR1-PI3K/AKT信号通路显著增强对髓鞘碎片的吞噬作用，从而上调Clec10a的表达水平；Clec10a是一种C型凝集素受体，此前并未被发现与髓鞘碎片处理过程相关。沉默Clec10a显著削弱了FGF4的吞噬作用及神经保护效应，这表明Clec10a在该过程中起着关键调节作用。D-GalNAc竞争性抑制实验表明，Clec10a结合髓鞘碎片并不依赖于其保守的碳水化合物识别结构域。FGF4还促进了内溶酶体系统的成熟和降解效率，使髓鞘碎片被转运至Rab5⁺早期内溶酶体、Rab7⁺晚期内溶酶体及Lamp1⁺溶酶体，并在其中恢复CTSD介导的蛋白水解作用。这种溶酶体功能障碍的改善伴随着溶酶体膜通透性的降低。体内给予FGF4可增强髓鞘碎片的清除，减轻损伤部位的脂质积累，同时降低NLRP3炎性小体的活性，并使巨噬细胞表型向修复状态转变。综上所述，我们的研究结果揭示了FGF4作为脊髓损伤后巨噬细胞吞噬体成熟和溶酶体功能的新调节因子，将FGFR1–PI3K/AKT信号通路与Clec10a介导的髓鞘碎片细胞内处理及炎症消退过程联系起来。