《Journal of Functional Foods》：A2 β-casein milk improves gastrointestinal symptoms in healthy adults: A 7-week randomized, double-blind, crossover trial
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本文针对部分人群饮用牛奶后出现胃肠道不适，但未必由乳糖不耐受引起的问题，探索了牛奶中不同β-酪蛋白变体（A1与A2）对健康成人胃肠道舒适度及粪便菌群的影响。研究通过一项7周随机双盲交叉试验发现，与含A1A2 β-CN的传统牛奶相比，饮用纯A2A2 β-CN牛奶能显著减轻腹部疼痛、肠鸣音和胀气等症状，并有益地调节肠道菌群结构。此结果表明，A2型牛奶或为改善部分人群乳制品消化不适提供了新的饮食选择。
你是否有过喝完牛奶后感到腹胀、腹痛甚至肠胃咕噜作响的经历？这常常被归咎于乳糖不耐受。然而，越来越多的科学研究提示，问题可能并非完全出在乳糖上。牛奶中一种主要的蛋白质——β-酪蛋白(β-casein, β-CN)，根据其第67位氨基酸的不同，分为A1和A2两种主要变体。一项备受关注的理论认为，含有A1 β-CN的牛奶在消化过程中会释放一种名为β-酪啡肽-7(β-casomorphin-7, BCM-7)的活性肽，它可能作为一种阿片受体激动剂，减慢胃肠蠕动，从而引发一系列消化道不适症状。相比之下，A2 β-CN则被认为“天生”更友好，在消化过程中不易产生BCM-7。然而，A2 β-CN牛奶相较于市面上常见的含A1A2 β-CN混合型牛奶，是否真能更有效地改善胃肠道症状？其对不同年龄段成年人的肠道菌群又有何影响？这些关键问题仍需高质量的人体临床试验来验证。
为此，来自东北农业大学的研究团队在《Journal of Functional Foods》上发表了一项研究，他们开展了一项为期7周的随机、双盲、交叉试验。研究招募了70名年龄在25至65岁之间的健康中国成年人，并将其分为青年组、中年组和老年组。参与者被随机分配饮用两种牛奶：一种是纯A2A2 β-CN牛奶（A2 β-CN占总β-CN的96%），另一种是传统的A1A2 β-CN混合牛奶（A2 β-CN占63.3%）。通过交叉设计，每位参与者都经历了饮用两种牛奶的阶段，中间以两周的“清洗期”隔开，以消除前一阶段的影响。在整个试验期间，研究人员通过标准化的问卷记录了参与者的胃肠道不适症状（如腹痛、腹胀、肠鸣音、胀气等）、粪便特性（依据布里斯托粪便量表评分）和情绪状态。同时，他们还收集了粪便样本，利用16S rRNA基因高通量测序技术，深入分析了肠道菌群组成和多样性的变化。
研究人员采用了多种关键技术方法来支撑这项研究。首先是临床研究设计，即为期7周的随机双盲交叉试验设计，这是评估干预措施效果的金标准之一，能有效控制个体差异和安慰剂效应。其次是干预品控与成分分析，研究使用液质联用技术精确测定了两种干预牛奶中A1和A2 β-CN的含量，确保干预物质的特异性。再次是胃肠道症状与粪便特性的量化评估，通过标准化的症状严重程度量表（1-5分）和布里斯托粪便图表（1-7型）对参与者的主观感受和客观排便状况进行系统记录。最后是肠道菌群分析，对收集的粪便样本进行微生物DNA提取，对16S rRNA基因的V3-V4区进行高通量测序，随后利用生物信息学工具对测序数据进行质量控制、操作分类单元聚类、物种注释以及多样性（如Shannon指数、Simpson指数）和组成差异分析（如LEfSe分析），并进一步将菌群变化与胃肠道症状指标进行了相关性分析。
研究结果揭示了A2牛奶在不同人群中的差异化效益。
3.1. 基线及人口学特征
研究共纳入70名完成全部实验流程的参与者，包括24名男性和46名女性，平均年龄为46±12.87岁，并分为青年、中年和老年三组。两种干预牛奶在其他营养成分上具有可比性，仅在β-CN组成上存在差异，确保了结果的可靠性。
3.2. 胃肠道不适症状、粪便特征和情绪
研究发现，饮用A2A2 β-CN牛奶能显著改善胃肠道不适症状，且效果在中年和老年组中更为明显。具体而言：
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中年组：饮用A2A2 β-CN后，相比饮用前，其胀气症状（评分4，表示严重）发生率显著降低，排便频率分布也发生有利改变。更重要的是，与饮用A1A2 β-CN后相比，饮用A2A2 β-CN后，参与者报告的腹痛、异常肠鸣音和严重胀气症状均显著减少。
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老年组：与饮用A1A2 β-CN相比，饮用A2A2 β-CN后，参与者的严重肠鸣音和严重胀气症状显著减少，无症状（评分1）的比例增加。同时，饮用A2A2 β-CN本身也显著降低了其自身的严重胀气症状。
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青年组：饮用A2A2 β-CN前后，仅在胀气症状上观察到显著变化，而在其他症状上未发现统计学差异。
在所有年龄组中，腹胀、粪便性状、排便时间或情绪症状均未观察到显著差异。
3.3. 粪便微生物组成
对肠道菌群的分析显示，A2牛奶对肠道生态系统产生了积极影响。
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菌群构成：在属水平上，所有年龄组的主要优势菌属均包括拟杆菌属(Bacteroides)、普雷沃氏菌属(Prevotella)和粪杆菌属(Faecalibacterium)等。
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α多样性：在中年组，饮用A2A2 β-CN后的粪便菌群香农(Shannon)指数和辛普森(Simpson)指数均显著高于饮用A1A2 β-CN后，表明菌群丰富度和均匀度更高。在老年组，饮用A2A2 β-CN后的辛普森指数也显著高于饮用A1A2 β-CN后。青年组则无显著差异。
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β多样性：主坐标分析(Principal Coordinates Analysis, PCoA)显示，在任何年龄组中，饮用A1A2 β-CN或A2A2 β-CN前后的样本均未出现明显的聚类分离。
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特定菌属变化：LEfSe分析发现，在中年组，饮用A2A2 β-CN后，相较于饮用A1A2 β-CN后，梭菌XIVa簇(ClostridiumXIVa)、另枝菌属(Alistipes)、多尔氏菌属(Dorea)、丁酸单胞菌属(Butyricimonas)和胜利杆菌属(Victivallis)的相对丰度显著更高，而拟杆菌属(Bacteroides)的丰度则更低。在老年组，饮用A1A2 β-CN后，梭杆菌属(Fusobacterium)的相对丰度显著高于饮用A2A2 β-CN后。
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菌群与症状的相关性：相关性分析进一步将菌群变化与症状改善联系起来。在中年组，饮用A2A2 β-CN后，另枝菌属(Alistipes)丰度与粪便性状呈显著负相关，而丁酸单胞菌属(Butyricimonas)和胜利杆菌属(Victivallis)的丰度与肠鸣音呈显著负相关。粪厌氧棍状菌属(Anaerostipes)在饮用A2A2 β-CN后丰度增加，且与粪便性状和胀气呈显著负相关。在老年组，饮用A2A2 β-CN后，瘤胃球菌属2(Ruminococcus2)和梭菌XVIII簇(ClostridiumXVIII)的丰度下降，且它们与腹胀、肠鸣音和胀气等症状呈显著正相关。
归纳研究结论和讨论，这项研究首次在健康成年人中系统评估并比较了纯A2A2 β-CN牛奶与传统A1A2 β-CN牛奶对不同年龄段人群胃肠道舒适度和肠道菌群的影响。结果表明，对于中年和老年人群体，饮用A2A2 β-CN牛奶不仅比饮用A1A2 β-CN牛奶更能有效缓解腹部疼痛、肠鸣音和胀气等症状，还能显著提高肠道菌群的α多样性（丰富度和均匀度），并促进如另枝菌属、丁酸单胞菌属等可能与产生短链脂肪酸(Short-Chain Fatty Acids, SCFAs)相关的有益菌属的生长。这些菌群的变化与症状的改善存在统计学关联，提示A2 β-CN可能通过调节肠道微生物组成来促进肠道健康。
其重要意义在于，该研究为“A2型牛奶更易消化”这一市场宣称提供了来自随机对照试验的科学证据。它指出，对于部分自认为“乳糖不耐受”但实际上可能是对A1 β-CN敏感的人群，选择A2型乳制品可能是一种有效的饮食策略。此外，研究揭示了A2 β-CN对肠道菌群，特别是中年和老年人群菌群的潜在益生元(prebiotic)作用，这为开发针对特定人群（如肠道功能随年龄增长而减弱的老年人）的功能性乳制品提供了新的思路和靶点。当然，作者也谨慎地指出，本研究观察到的是“关联性”而非“因果性”，且样本量相对较小、干预时间较短、人群局限于中国。未来需要更大规模、更长周期、并结合肠道炎症或通透性等客观生物标志物的研究，来深入揭示A2 β-CN作用的确切机制，并验证其在更广泛人群中的普适性。
