《Annals of Clinical and Translational Neurology》：Location-Specific Hematoma Volume Predicts Early Neurological Deterioration in Supratentorial ICH
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本研究通过回顾性分析两个前瞻性队列数据，首次建立了预测幕上脑出血患者早期神经功能恶化的部位特异性血肿体积临界值（基底节区21 mL，丘脑12 mL，脑叶32 mL），并据此开发了LIVED评分（包含部位特异性血肿体积、NIHSS评分、右侧出血及既往急性缺血性卒中史）。该评分在内部及外部验证中均展现出对END及3个月功能预后的优异预测性能，性能优于传统ICH评分，为临床早期识别高危患者、优化急性期管理提供了有力工具。
1 引言
自发性脑内出血（Intracerebral Hemorrhage, ICH）约占所有脑卒中的30%，但致残率和死亡率极高。超过30%的患者在发病第一个月内死亡，许多幸存者遭受严重的长期神经功能障碍。早期神经功能恶化（Early Neurological Deterioration, END）在ICH患者中并不少见，发生率约为四分之一，它与死亡率和长期残疾率升高显著相关，给医疗系统带来沉重负担。因此，迫切需要开发预测END的工具，以指导患者管理和优化个体化治疗。
血肿体积一直被公认为临床预后的关键决定因素。更大的血肿通常会产生更大的占位效应，升高颅内压，并导致邻近脑区更广泛的破坏，从而造成更差的功能预后。近期的研究表明，血肿大小与预后的关系因出血部位而异，部位特异性的血肿体积临界值可能更好地预测临床结局。例如，发生在基底节区或丘脑等关键区域的出血，即使体积较小也可能导致严重的神经功能缺损，而发生在重要性较低区域（如脑叶）的较大血肿可能耐受性更好。尽管部位特异性血肿体积耐受性的概念已被广泛认识，但既往研究主要集中在功能预后或死亡率上，专门针对END的数据仍然有限。
END是ICH早期阶段发生的关键事件，显著影响患者预后。早期识别有END风险的患者对于及时采取治疗干预、防止神经功能进一步恶化至关重要。现有的ICH评分系统主要关注3个月或更长期的预后，缺乏对END等早期事件的预测准确性。因此，本研究旨在确定幕上ICH患者END的部位特异性血肿体积临界值，并推导一个基于入院信息的风险评分，用于早期预测神经功能恶化。
2 方法
2.1 研究设计
本研究为回顾性分析，数据来源于两个前瞻性队列：重庆医科大学附属第一医院（CQMU1H队列，2016年1月至2022年12月）和安徽医科大学第二附属医院（AHMU2H队列，2022年8月至2024年5月）收治的幕上ICH患者。研究获得了两家机构伦理审查委员会的批准。由于研究的回顾性设计，免除了书面知情同意。所有研究程序均遵循《赫尔辛基宣言》及当地适用法规。我们将CQMU1H队列随机分为训练集（70%）和内部验证集（30%），并将AHMU2H队列作为独立的外部验证集来评估评分系统。
2.2 研究对象
研究对象为两家中心连续收治的原发性ICH患者。纳入标准包括：（1）年龄大于18岁；（2）经计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）成像证实为幕上ICH。排除标准包括：（1）症状出现到入院CT的时间超过24小时；（2）存在原发性脑室内出血或由创伤、脑肿瘤、脑梗死出血转化、血管畸形或任何其他疑似继发性原因导致的ICH；（3）ICH发生前基线改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分为4-5分；（4）END或90天随访功能预后数据缺失。
2.3 结局
主要结局指标为END，定义为入院后24小时内美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）评分增加≥4分或格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale, GCS）评分下降≥2分。90天功能结局由经过培训的研究人员通过面对面访谈或电话随访使用mRS进行评估，3个月功能独立定义为mRS评分≤2分，不良结局定义为mRS评分>3分。
2.4 临床数据
前瞻性收集基线人口统计学和病史数据，包括年龄、性别、高血压病史、糖尿病史、既往急性缺血性卒中史、既往ICH史、饮酒、吸烟、ICH发病前一个月内使用抗血小板药物和抗凝药物情况，以及卒中前mRS评分。还记录了入院收缩压、舒张压、基线成像时间及来院交通方式。此外，收集了包括NIHSS评分和GCS在内的若干严重程度评分。
2.5 影像学分析
所有入组患者入院时均接受了头部CT检查。根据血肿中心位置，将出血部位分为丘脑、基底节区或脑叶区域。血肿体积由经过培训的研究人员使用半自动计算机辅助容积分析软件（AnalyzeDirect，版本12.0）进行量化。在CT轴位图像上定义感兴趣区域，然后进行基于阈值的分割以识别出血区域并计算总体积。此外，还评估了CT扫描是否存在脑室内出血、蛛网膜下腔出血、中线移位和脑积水。
2.6 统计分析
连续变量如符合正态分布以均值±标准差表示，否则以中位数（四分位距， Interquartile Range, IQR）表示。分类变量以频数和百分比表示。连续变量的两组间比较，根据数据分布使用学生t检验或曼-惠特尼U检验，三组间比较使用单因素方差分析。分类变量的组间比较酌情使用卡方检验或费希尔精确检验。通过约登指数确定训练队列中预测END的最佳部位特异性血肿体积临界值，这些临界值四舍五入到最接近的整数。通过将年龄、NIHSS评分和IVH存在作为协变量纳入评估结局的模型中进行敏感性分析。对单变量分析中p值<0.1的变量进行多变量逻辑回归分析以预测END。使用向后选择法确定最简洁的预测因子组合。使用方差膨胀因子评估多重共线性，VIF>5.0的变量从最终模型中移除。考虑到GCS和NIHSS评分之间的相关性，逻辑回归中仅纳入NIHSS评分。类似地，使用ROC曲线的约登指数确定NIHSS评分的最佳临界值并将其转换为二分类变量。随后，我们通过将训练队列多变量逻辑回归模型中每个变量的β系数四舍五入，开发了新的用于早期神经功能恶化的部位特异性血肿体积（Location-specific hematoma volume for early neurological deterioration, LIVED）评分。通过训练、内部和外部验证队列中ROC曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）的德隆检验来衡量该评分预测END和3个月结局的有效性。我们进一步将我们的评分与先前提出的ICH预测工具的性能进行了比较。
3 结果
来自两家中心的共1199名幕上ICH参与者入组，其中来自CQMU1H的905名患者进一步随机分为训练集（633名患者）和内部验证集（272名患者），来自AHMU2H的294名患者作为外部验证队列。患者筛选流程图如图1所示。患者中位年龄为62岁，68.6%为男性。入院24小时内，共有176名ICH患者发生了END。在所有参与者中，ICH部位为基底节区的有662名，丘脑281名，脑叶256名。各队列的特征和结局具有可比性。
训练队列中，END患者与非END患者的比较如表1所示。END患者更可能有急性缺血性卒中病史，且表现出更严重的神经功能缺损，表现为更低的GCS评分、更高的NIHSS评分和入院时更大的基线血肿体积。此外，他们出现脑室内出血和中线移位的比例也显著更高。进一步分析表明，END患者在3个月时的功能独立率更低，不良功能结局发生率更高，死亡率也更高。
3.1 用于END的部位特异性血肿体积临界值
AUROC分析评估了入院血肿体积与END发生率之间的关系，并按部位进行了分层。图2展示了部位特异性血肿体积的临界值及其相应的敏感性和特异性。预测END的最佳临界值确定为：基底节区21 mL，丘脑12 mL，脑叶32 mL。多变量逻辑回归分析显示，部位特异性血肿体积临界值与3个月结局（包括功能独立性、不良预后和死亡率）之间存在强关联。
3.2 LIVED评分：一个简单的END预测评分
在针对END的多变量逻辑回归分析中，经过向后选择后，以下因素保留在模型中：部位特异性血肿体积临界值、NIHSS评分、右侧ICH和既往急性缺血性卒中史。所有保留在最终模型中的变量均被纳入预测评分模型，形成LIVED评分。该评分范围0-5分，其中部位特异性血肿体积超过临界值计2分，NIHSS评分≥9分计1分，存在既往急性缺血性卒中史计1分，右侧ICH计1分。
LIVED评分对END表现出强大的预测性能，在训练、内部验证和外部验证队列中的AUC值分别为0.755、0.729和0.723。LIVED评分对3个月结局也显示出稳健的预测能力。图3展示了LIVED评分预测临床结局的ROC曲线可视化。
我们将LIVED评分与三个先前建立的ICH评分（原始ICH评分、新ICH评分和FUNC评分）的性能进行了比较。LIVED评分对所有三个队列中的END都表现出最高的区分能力。在训练队列中，LIVED评分的AUC为0.755。图4展示了所有比较评分在三个队列中的ROC曲线。
4 讨论
在这项针对幕上ICH患者的大型两阶段研究中，我们建立了能够独立预测早期神经功能恶化的部位特异性血肿体积临界值。基于这些发现，我们提出了LIVED评分，该评分将四个易于获取的临床和放射学变量整合为一个简单的0-5分量表。LIVED评分对END和3个月结局均表现出一致且具有临床意义的区分度和校准度，在推导、内部和外部验证队列中性能稳定。
我们的研究有助于建立部位特异性血肿体积的最佳临界值，提供了一个新的工具来独立预测幕上ICH患者的END。这些临界值与END显著相关，并进一步验证了它们与临床结局的相关性。尽管血肿体积是一个公认的预后预测因子，但越来越多的证据表明其预后影响因部位而异。
初始NIHSS评分被广泛认为是功能结局和END的有力预测因子。与先前研究一致，我们的结果证实较高的NIHSS评分与END可能性增加相关。既往研究已确定既往ICH是END的危险因素；我们的研究进一步确定了急性缺血性卒中病史是END的独立预测因子。一个可能的解释是既往卒中可能增加大脑对后续卒中事件的脆弱性，从而加剧神经功能衰退。现有研究报道右侧半球ICH与直接由初始出血导致的更高死亡风险相关。我们同样发现右侧ICH患者更容易发生END。一个有趣的解释可能与END的定义有关，该定义基于NIHSS和GCS评分的短期变化。这两个量表都包含了受语言相关功能不成比例影响的条目。在左侧半球ICH中，早期语言障碍更常见，可能会降低这些量表在短时间间隔内检测细微神经功能恶化的敏感性。相反，在右侧ICH中，语言功能较少受累，END可能更容易被NIHSS和GCS评分的变化捕获。这种检测神经功能恶化的量表相关不对称性可能部分解释了观察到的右侧ICH与END之间的独立关联。
大多数现有的ICH预测模型传统上侧重于长期结局。鉴于ICH的严重性和快速演变性，早期识别有END高风险的患者对于指导及时干预和优化临床结局至关重要。越来越多的证据支持早期治疗干预（如强化血压管理和抗凝逆转）在减轻ICH进展方面的益处。为了满足这一需求，我们提出了一个新颖的评分系统——LIVED评分，专门用于预测ICH后的END。除了其在预测END方面的主要作用外，LIVED评分还能有效预测3个月结局，为ICH的即刻和远期预后提供了一个全面的框架。与之前的评分相比，LIVED评分对ICH的END预测显示出更好的区分能力。LIVED评分的可靠性和普适性已在训练、内部验证和外部验证队列中得到验证，在这些队列中它始终表现出稳健的预测性能。
LIVED评分对END显示出中等的预测性能，这可能限制其在个体水平预后判断中的使用。然而，当作为更广泛临床评估的一部分时，它在急性护理环境中辅助临床决策方面具有潜力。在急性护理环境中，快速识别END高风险患者对于指导早期干预至关重要。LIVED评分可以通过在入院时提供结构化的风险分层方法来帮助一线提供者，根据临床背景和资源可用性，为加强监护或升级护理的决策提供信息。相反，风险较低的患者可能考虑降级护理或参与旨在稳定神经功能的试验。虽然其使用不应取代临床判断，但该评分可以支持分诊决策，特别是在重症监护病床或神经外科能力稀缺的资源有限环境中。将LIVED评分集成到电子健康记录或移动应用程序中，可以实现实时计算并整合到标准化的卒中护理路径中，从而提高护理的一致性和效率。在多中心网络或卒中远程医疗平台中，LIVED评分可以帮助优化三级卒中资源的使用。从研究的角度来看，LIVED评分也可以作为在未来旨在减少END的临床试验中识别高风险人群的富集工具。
虽然LIVED评分表现出了稳定的预测性能，但有几个局限性值得考虑。由于这是一项回顾性研究，无法排除固有的选择和信息偏倚。此外，我们的研究仅限于幕上ICH患者，我们的发现对于幕下出血患者的适用性仍有待确定。尽管我们在外部队列中验证了该评分，但其适中的预测性能凸显了进一步开展前瞻性、多中心研究以评估其在不同人群、护理环境和成像方案中的普适性的必要性。
5 结论
我们开发并独立验证了一种用于预测END的部位特异性血肿体积评估方法，并引入了新颖的LIVED评分，这是一个在幕上ICH中对END和3个月结局表现出强大普适性和可靠预测性能的实用工具。
