一种针对胶质母细胞瘤的、可响应刺激并靶向线粒体的纳米平台：该平台能够调节血脑屏障并实现精准化疗

《Journal of Nanobiotechnology》：A stimuli-responsive mitochondria-targeted nanoplatform for glioblastoma therapy: modulating the blood-brain barrier and delivering precise chemotherapy

血脑屏障修复联合线粒体靶向化疗可显著提升胶质母细胞瘤治疗效果，本研究成功开发基于脂质体的IR780响应型纳米平台Cela@Lip-IRH，通过线粒体靶向递送增强药物溶出并促进BBB结构重建，同时诱导肿瘤细胞凋亡。该平台兼具BBB穿透增强和肿瘤特异性蓄积双重优势，为GBM治疗提供新策略。

　　

摘要

血脑屏障（BBB）对维持中枢神经系统（CNS）内的稳态至关重要。在病理条件下，血脑屏障的功能受损会显著降低胶质母细胞瘤（GBM）化疗的效果。因此，促进血脑屏障功能恢复的策略可以为GBM化疗提供有价值的辅助手段。线粒体作为细胞内的“能量工厂”，是调节细胞凋亡的关键细胞器。无论是血脑屏障细胞还是GBM细胞中的线粒体功能障碍，都分别与屏障破坏和肿瘤细胞凋亡增加密切相关。这使得线粒体成为调节血脑屏障完整性和实现靶向化疗的有前景的双重靶点。从中药Tripterygium wilfordii中提取的天然五环三萜类化合物 Celastrol（Cela）表现出多种药理活性，包括抗肿瘤、抗纤维化、抗炎、免疫调节、抗氧化和神经保护作用。此外，Cela还被广泛用于中枢神经系统疾病中的线粒体保护，同时能够保护内皮细胞免于凋亡，从而有助于维持血脑屏障的结构和功能完整性。然而，由于其水稳定性差、分布非特异性、生物利用度低以及系统性毒性高，Cela的应用仍然受到限制。在本研究中，我们开发了一种响应刺激的、以线粒体为靶点的纳米平台，该平台包裹了Cela，称为Cela@Lip-IRH，用于精准治疗GBM。IR780的加入促进了Cela@Lip-IRH在体外血脑屏障细胞和GBM细胞中的摄取，并增强了其在细胞内的线粒体共定位。此外，该纳米平台在体内表现出更好的血脑屏障穿透能力，并在GBM肿瘤中实现了特异性积累。我们系统地研究了Cela@Lip-IRH的抗肿瘤效果及其作用机制，重点关注依赖于线粒体功能的血脑屏障修复和肿瘤细胞凋亡的诱导。总体而言，这项工作为靶向GBM治疗提供了新的治疗策略和机制见解，使Cela@Lip-IRH成为调节线粒体活性的有前景的纳米平台。此外，血脑屏障修复与化疗的联合策略可能对治疗多种神经系统疾病具有更广泛的意义。

图形摘要

我们设计了一种响应刺激的、以线粒体为靶点的纳米平台Cela@Lip-IRH，用于精准治疗GBM。Cela@Lip-IRH通过两种机制发挥作用：一是依赖于线粒体的血脑屏障修复，二是启动细胞死亡途径以实现靶向化疗。