工程化纳米囊泡作为直流电（DC）疫苗，用于增强CAR-T细胞对实体瘤的抗癌效果

《Journal of Nanobiotechnology》：Engineered nanovesicles as a DC vaccine to enhance the antitumor efficacy of CAR-T cells against solid tumors

CAR-T细胞疗法联合纳米囊泡疫苗通过靶向CD205重塑肿瘤微环境，显著增强非小细胞肺癌（NSCLC）中CAR-T细胞及固有T细胞浸润，上调Granzyme B、Perforin、IFN-γ、TNF-α等抗肿瘤分子，同时抑制M2巨噬细胞、MDSCs、Tregs及IL-10水平，有效抑制肿瘤生长并延长生存期，为实体瘤免疫治疗提供新策略。

　　

摘要

背景

尽管嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了成功，但其对非小细胞肺癌（NSCLC）等实体瘤的疗效仍有限，这主要是由于肿瘤微环境（TME）的免疫抑制作用以及T细胞浸润不足所致。树突状细胞（DC）疫苗具有重塑TME的潜力，但在靶向抗原递送方面面临挑战。因此，我们希望开发一种针对DC的纳米囊泡（NV）疫苗，以增强CAR-T细胞对肺癌的抗癌活性。

结果

我们设计了针对CD205的纳米囊泡（aCD205 NVs），这些纳米囊泡来源于表达抗CD205单链可变片段的LLC细胞。我们在体外评估了这些纳米囊泡的DC靶向性、成熟诱导能力和T细胞激活作用，并将其与Poly(I: C)共同静脉注射作为DC疫苗，以在体内重塑TME。随后在皮下和原位小鼠LLC模型中评估了这种组合疗法（CAR-T + Vac疗法）的效果。研究发现，CAR-T + Vac疗法显著增强了CAR-T细胞和内源性T细胞的肿瘤浸润，显著提高了细胞毒性分子（颗粒酶B和穿孔素）及促炎细胞因子（IFN-γ和TNF-α）的水平，同时减少了免疫抑制性细胞群（M2巨噬细胞、MDSCs和Tregs）以及IL-10的分泌。这种协同作用有效地抑制了肿瘤生长，并显著延长了总体生存期，且未观察到明显的短期毒性。

结论

本研究提出了一种新的组合策略，利用针对CD205的肿瘤细胞来源纳米囊泡作为DC疫苗，有效重塑了免疫抑制性的TME。CAR-T + Vac疗法显著增强了CAR-T细胞的肿瘤浸润能力和抗癌效果，为推进实体瘤免疫治疗提供了一个多功能且具有前景的平台。

图形摘要

CAR-T + Vac疗法的示意图