高葡萄糖环境中的内皮微粒：妊娠糖尿病相关胎盘功能障碍的分子机制及基于辅酶Q10的靶向治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：Endothelial microparticles in high glucose environment: molecular pathways of GDM-associated placental dysfunction and coenzyme Q10-based targeted therapy

妊娠期糖尿病（GDM）患者血浆中内皮微颗粒（EMPs）水平显著升高，并通过激活NGFR-CYLD信号通路促进滋养层细胞异常迁移和胎盘过度生长。机制研究显示高血糖通过激活KLF9诱导NGF上调，其包裹于EMPs中与胎盘NGFR结合，抑制CYLD对NGFR的泛素化降解，进而激活MAPK/ERK通路。辅酶Q10通过直接靶向NGFR阻断此通路，有效缓解GDM相关胎盘异常。

　　

摘要

妊娠糖尿病（GDM）常与胎盘过度生长和肥大相关，而母体高血糖环境会持续导致全身血管内皮细胞损伤。受损的内皮细胞会释放内皮微粒（EMPs），但它们对胎盘功能的影响尚未得到充分研究。在本研究中，我们临床观察到GDM患者的外周血中EMPs水平显著高于健康孕妇。此外，我们发现GDM患者体内的EMPs会促进滋养层的过度迁移和侵袭。其机制在于高血糖会激活内皮细胞中的KLF9基因，从而导致NGF的转录上调。当NGF被包裹在EMPs中时，它会与胎盘滋养层膜上的NGFR结合，并促进NGFR与CYLD的相互作用，从而抑制NGFR的泛素化和降解。这种相互作用激活了下游的MAPK/ERK信号通路，促进了滋养层的过度迁移和侵袭，最终导致胎盘过度生长。值得注意的是，通过筛选适合妊娠期摄入的天然分子，我们发现了辅酶Q10，它可以直接作用于NGFR并与其结合，消除NGFR与CYLD之间的相互作用，进而通过泛素-蛋白酶体途径促进NGFR的降解，减少G-EMPs暴露引起的病理性NGFR积累。我们的发现揭示了血管内皮细胞损伤与胎盘发育异常之间的复杂关系，并确定了潜在的治疗靶点和药物，以改善患者的预后。

图形摘要