经二甲双胍预处理的滑膜间充质干细胞衍生的外泌体通过miR-1208/METTL3/NLRP3轴缓解骨关节炎

《Journal of Nanobiotechnology》：Metformin-pretreated synovial mesenchymal stem cell-derived exosomes alleviate osteoarthritis via the miR-1208/METTL3/NLRP3 axis

骨关节炎治疗研究显示，美托拉唑预处理滑膜间充质干细胞来源的外泌体（M-EVs）通过miR-1208/METTL3/NLRP3信号通路抑制炎症并促进软骨修复，临床数据及DMM小鼠模型证实其疗效。

　　

摘要

背景

骨关节炎（OA）是一种常见的退行性关节疾病，目前缺乏有效的修复治疗方法。来自滑膜间充质干细胞（SMSC）的外泌体因其具有免疫调节和组织再生作用而成为一种有前景的无细胞治疗策略。二甲双胍是一种常用的抗糖尿病药物，已被证明具有抗炎特性并能增强干细胞的活性。本研究旨在探讨经二甲双胍预处理的SMSC来源的外泌体（M-EVs）在骨关节炎治疗中的治疗潜力及其潜在机制。

方法

本研究首先对骨关节炎患者的临床数据进行了回顾性分析，以评估二甲双胍对关节损伤的影响。随后进行了体外实验，研究M-EVs对软骨细胞增殖、凋亡、迁移和细胞外基质（ECM）代谢的影响。此外，还在DMM小鼠模型中评估了M-EVs的体内疗效。通过miRNA阵列鉴定差异表达的miRNAs，并利用荧光素酶报告基因检测、m?A测量和Western blot分析进一步阐明了miR-1208/METTL3/NLRP3信号通路在M-EVs治疗效应中的作用。

结果

临床数据显示，长期接受二甲双胍治疗的骨关节炎患者的关节结构损伤较轻。体外实验表明，富含miR-1208的M-EVs能够抑制METTL3的表达，降低NLRP3的m?A修饰水平，从而抑制NLRP3炎性小体的激活和促炎因子的释放。M-EVs显著促进了软骨细胞的增殖和迁移，减少了凋亡，并改善了ECM的代谢。进一步的动物实验证实，M-EVs能有效减缓骨关节炎的进展，改善软骨结构，并调节炎症微环境，其治疗效果依赖于NLRP3通路。

结论

经二甲双胍预处理的SMSC增强了其分泌的外泌体的抗炎和软骨保护作用，主要通过miR-1208介导的METTL3/NLRP3信号通路实现。M-EVs为骨关节炎治疗提供了一种创新、安全且具有潜在转化应用价值的无细胞治疗策略。

图形摘要