基于生物矿化的外膜囊泡（OMV）的纳米复合材料通过诱导双重焦亡（pyroptosis）和阻断自噬（autophagy）机制，调控级联放大的抗肿瘤免疫反应

《Journal of Nanobiotechnology》：Biomineralized OMV-based nanocomposite orchestrates cascade-amplified antitumor immunity via eliciting dual pyroptosis and blocking autophagy

肿瘤微环境免疫抑制及凋亡抵抗问题，提出Gd-ZIF@OMV@DC661纳米平台，通过Zn2?/Gd3?诱导氧化应激与OMV释放LPS激活双途径吡罗妥osis，DC661抑制自噬并引发溶酶体脂质过氧化，协同免疫原性细胞死亡，释放DAMPs/TAAs激活DC和T细胞，同时Gd3?实现MRI跟踪。

　　

摘要

肿瘤细胞的抗凋亡能力、极度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）以及自我适应的生存机制严重削弱了肿瘤治疗的效果，这促使我们寻求更有效的抗肿瘤疗法，以诱导更具破坏性的肿瘤死亡方式。在此，我们介绍了一种基于生物矿化细菌外膜囊泡的纳米复合材料（Gd-ZIF@OMV@DC661），该材料旨在激活焦亡效应的同时阻断焦亡检查点。当纳米复合材料被肿瘤细胞内化后，会在酸性条件下发生降解，释放出Zn²⁺、Gd³⁺和DC661（一种强效的自噬和溶酶体功能抑制剂），从而释放出具有焦亡活性的外膜囊泡（OMVs）。Zn²⁺和Gd³⁺引起的细胞氧化应激，结合外膜囊泡释放的脂多糖（LPS），激活了依赖于caspase-1的典型焦亡途径以及依赖于caspase-11的非典型焦亡途径。为了对抗肿瘤的适应性自噬机制（即所谓的“焦亡检查点”），释放的DC661抑制了肿瘤自噬，使焦亡相关因子失活，增强了肿瘤的焦亡反应，并通过引发溶酶体脂质过氧化同时诱导溶酶体细胞死亡，从而实现强烈的免疫原性细胞死亡。随后释放的损伤相关分子模式（DAMPs）和肿瘤相关抗原（TAAs）促进了树突状细胞（DC）的成熟和T细胞的活化，驱动了强大的适应性免疫反应。此外，Gd³⁺的存在使得可以通过T1加权磁共振成像实现实时肿瘤追踪。总体而言，这项研究提出了一种多功能的治疗诊断纳米平台，整合了双焦亡效应、溶酶体细胞死亡和免疫激活机制，为免疫沉默型实体瘤的治疗提供了有前景的策略。