经过CRGD修饰的巨噬细胞胞外囊泡，负载有GSK2033蛋白，通过干扰LXR/ABCA1介导的髓鞘脂质转运途径，增强了胶质母细胞瘤（GBM）患者体内的T细胞抗肿瘤免疫功能

《Journal of Nanobiotechnology》：cRGD-Functionalized macrophage extracellular vesicles loaded with GSK2033 enhance T cell antitumor immunity in GBM by disrupting the LXR/ABCA1-Mediated Myelin lipid transfer axis

本研究利用cRGD修饰的巨噬细胞外泌体负载LXR拮抗剂GSK2033（cEV@GSK），通过阻断LXR/Abca1轴，抑制脂质过载巨噬细胞（LLMs）的脂质转移，降低T细胞KLRB1表达，从而增强GBM中T细胞介导的免疫抗肿瘤活性。体内实验证实cEV@GSK有效穿透血脑屏障，抑制肿瘤生长且生物安全，为胶质母细胞瘤免疫治疗提供新策略。

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的成人原发性脑肿瘤，由于其免疫抑制性微环境和血脑屏障（BBB）的阻碍，面临致命的挑战。本研究探讨了经过cRGD修饰的巨噬细胞来源的细胞外囊泡（cEV），这些囊泡装载了肝脏X受体（LXR）拮抗剂GSK2033（cEV@GSK），如何通过靶向LXR/ATP结合盒转运蛋白A1（Abca1）轴来增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。研究方法包括：分离并修饰RAW264.7巨噬细胞来源的细胞外囊泡；将GSK2033装载到cEV@GSK中；通过透射电子显微镜（TEM）、粒径/ζ电位和高效液相色谱（HPLC）对纳米颗粒进行表征；在体外评估其穿透血脑屏障的能力、细胞摄取和细胞毒性；使用原位GBM小鼠模型评估其体内分布、抗肿瘤效果和生物安全性；并通过蛋白质组学和单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析作用机制，并通过T细胞-LLM-GL261共培养验证KLRB1的功能。结果表明，cEV@GSK能够有效穿过血脑屏障，具有生物安全性，并显著抑制肿瘤生长。其作用机制在于阻断LXR/Abca1轴，减少富含脂质的巨噬细胞（LLMs）向肿瘤细胞的髓鞘脂质转移，并下调T细胞的KLRB1表达，从而增强T细胞的激活和抗肿瘤活性。结论：cEV@GSK通过破坏LXR/Abca1轴和LLM介导的脂质转移来增强T细胞免疫，为GBM提供了一种新的免疫治疗策略。

图形摘要

示意图展示了cEV@GSK通过阻断LXR/Abca1轴来减少LLMs的髓鞘脂质转移、下调KLRB1表达，并增强T细胞介导的抗肿瘤免疫的机制。