长期使用突变型IDH抑制剂DS-1001b可以在体外和小鼠异种移植模型中抑制IDH1突变胶质瘤的生长，并改变其表观遗传特征

《Acta Neuropathologica》：Long-term administration of the mutant IDH inhibitor DS-1001b suppresses the growth of IDH1-mutant glioma in vitro and in mouse xenograft models and alters epigenetic profiles

DS-1001b通过抑制突变IDH1产生的致癌代谢物d-2-HG，显著延长小鼠生存期，并诱导转录组、表观遗传组和代谢组重编程。

　　

摘要

根据世界卫生组织第五版中枢神经系统肿瘤分类标准，异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和2的杂合突变是星形胶质瘤、IDH突变型少突胶质瘤的标志性特征。突变的IDH具有新的酶活性，可将α-酮戊二酸（α-KG）转化为致癌代谢物d-2-羟基戊二酸（d-2-HG），这种物质会抑制依赖α-KG的双加氧酶，并引发全身性的DNA甲基化现象，即所谓的胶质瘤CpG岛甲基化表型（G-CIMP）。为了阐明DS-1001b的抗肿瘤作用机制——这是一种新型的、可透过血脑屏障、口服有效的IDH1 R132H和R132C突变体抑制剂——我们使用IDH1 R132H突变胶质瘤细胞进行了体外实验，并建立了小鼠异种移植模型（MGG152、BT142和A1074）。DS-1001b处理在体外和体内均降低了2-HG的水平，并显著延长了A1074和BT142颅内移植模型的生存期（p值分别为0.0064和0.0004），证实了其在脑部对目标蛋白的有效抑制作用。体外实验还显示，长期使用DS-1001b可部分逆转全基因组的DNA甲基化现象，并发现H3K4me3的调控主要与基因表达差异相关，这些差异影响了与细胞凋亡、坏死、细胞周期停滞和迁移相关的通路。代谢组学分析进一步表明，A1074模型中的天冬酰胺水平显著降低，这与l-天冬酰胺酶介导的通路激活一致。综合这些发现，可以认为持续使用DS-1001b在IDH1突变胶质瘤小鼠模型中具有抗肿瘤效果，并能诱导转录组、表观遗传和代谢的重编程。

根据世界卫生组织第五版中枢神经系统肿瘤分类标准，异柠檬酸脱氢酶（IDH）1和2的杂合突变是星形胶质瘤、IDH突变型少突胶质瘤的标志性特征。突变的IDH具有新的酶活性，可将α-酮戊二酸（α-KG）转化为致癌代谢物d-2-羟基戊二酸（d-2-HG），这种物质会抑制依赖α-KG的雙加氧酶，并引发全身性的DNA甲基化现象，即所谓的胶质瘤CpG岛甲基化表型（G-CIMP）。为了阐明DS-1001b的抗肿瘤作用机制——这是一种新型的、可透过血脑屏障、口服有效的IDH1 R132H和R132C突变体抑制剂——我们使用IDH1 R132H突变胶质瘤细胞进行了体外实验，并建立了小鼠异种移植模型（MGG152、BT142和A1074）。DS-1001b处理在体外和体内均降低了2-HG的水平，并显著延长了A1074和BT142颅内移植模型的生存期（p值分别为0.0064和0.0004），证实了其在脑部对目标蛋白的有效抑制作用。体外实验还显示，长期使用DS-1001b可部分逆转全基因组的DNA甲基化现象，并发现H3K4me3的调控主要与基因表达差异相关，这些差异影响了与细胞凋亡、坏死、细胞周期停滞和迁移相关的通路。代谢组学分析进一步表明，A1074模型中的天冬酰胺水平显著降低，这与l-天冬酰胺酶介导的通路激活一致。综合这些发现，可以认为持续使用DS-1001b在IDH1突变胶质瘤小鼠模型中具有抗肿瘤效果，并能诱导转录组、表观遗传和代谢的重编程。