《Histopathology》：Real-world prevalence of PD-L1 positivity in early-stage/metastatic triple-negative breast cancer: primary results and pathology insights from the global retrospective observational VANESSA study
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本文基于全球多中心回顾性观察研究VANESSA，报告了三阴性乳腺癌（TNBC）患者PD-L1阳性率在真实世界临床实践中的情况。研究发现，早期（eTNBC）和转移性（mTNBC）TNBC的局部评估PD-L1阳性率分别为38%和20%，且中心实验室评估的阳性率更高。研究强调了样本大小、检测方法（活检vs.切除）及检测地点（地方vs.中心）对PD-L1状态判读的显著影响，并指出在全球范围内实施稳健的PD-L1检测对于优化PD-(L)1靶向治疗选择至关重要。
研究目的与方法
VANESSA（全球回顾性观察研究）旨在了解PD-L1检测在全球三阴性乳腺癌（TNBC）常规临床实践中的应用情况，并确定PD-L1阳性率的真实世界患病率。该研究连续、统一地纳入了2014年至2017年间被诊断为早期或转移性（e/m）TNBC并接受全身治疗的患者。PD-L1状态使用VENTANA PD-L1（SP142）检测法（定义：肿瘤浸润免疫细胞（IC）覆盖≥1%肿瘤面积为阳性）进行回顾性的地方和中心评估。主要目标是确定在原发性或转移性肿瘤组织上经地方评估的PD-L1阳性患病率。地方与中心检测的一致性是一个次要终点。
患者与样本特征
研究从四大洲19个国家的39个中心共纳入2054例符合条件的患者，其中1902例为eTNBC，152例为mTNBC。eTNBC队列的中位年龄为52岁，mTNBC队列为56-61岁。绝大多数患者为女性。eTNBC队列中40%的患者在诊断时为II期疾病，29%为III期；mTNBC队列中83%为初诊转移性疾病。研究收集了福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织样本，并按要求进行切片、染色和评估。
主要结果：PD-L1阳性患病率
地方评估的PD-L1阳性患病率在eTNBC队列中为38%（95% CI: 36–41%），在mTNBC队列中为20%（95% CI: 14–27%）。进一步分析发现：
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样本大小是关键影响因素：直径>5mm的样本阳性率显著高于<5mm的样本（eTNBC：43% vs. 16%；mTNBC：24% vs. 13%）。
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样本获取方式的影响：切除标本的阳性率高于活检标本（eTNBC：46% vs. 19%；mTNBC：28% vs. 14%）。
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种族差异不明显：在eTNBC队列中，不同种族（白人、亚洲人、美洲印第安人/阿拉斯加原住民、黑人/非洲裔美国人）间的PD-L1阳性率未见明显差异。
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地域差异：中心评估的PD-L1阳性率在不同国家间存在差异，大多数欧洲国家较高，但韩国、智利和肯尼亚是例外。
中心与地方检测的一致性
在1967个同时进行了中心和地方检测的样本中，中心评估的PD-L1阳性患病率均高于地方评估（eTNBC：55% vs. 39%；mTNBC：26% vs. 20%）。
整体人群（eTNBC与mTNBC合并）的中心与地方检测总体一致率为75%（Cohen's κ系数为0.52，95% CI 0.48–0.55）。一致性在不同队列（eTNBC与mTNBC）、样本收集方法（活检与切除）或样本来源（原发性与转移性）中相似。然而，使用数字切片评分与光学显微镜评分相比，一致性较低。
深入分析不一致样本发现，近一半（286/622；46%）地方评估为IC0（阴性）的eTNBC样本，在中心评估中被判为IC1（弱阳性）。这表明地方检测可能遗漏了部分低表达阳性的病例，这对患者是否有资格接受免疫治疗具有潜在影响。
PD-L1在肿瘤细胞与肿瘤浸润淋巴细胞中的表达
在eTNBC队列中，中心评估显示有3.7%的样本存在≥1%的肿瘤细胞膜染色，这与PD-L1阳性IC状态存在广泛重叠。mTNBC队列中这一比例为3.9%。
研究还评估了间质肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）。结果显示，无论是在eTNBC还是mTNBC队列中，PD-L1阴性样本的间质TILs水平往往低于PD-L1阳性样本。中心评估的PD-L1阳性IC状态与间质TILs水平存在广泛重叠，这符合已知的生物学关联。
讨论与意义
VANESSA研究在真实世界中观察到的PD-L1阳性率，尤其是mTNBC的阳性率（中心评估26%），低于诸如IMpassion130/131等前瞻性临床试验中报告的数据（41-45%）。这种差异可能归因于多种因素，包括使用了存档组织、样本异质性以及地方实验室检测的变异性。
研究结果强调了几个关键点：
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样本大小与质量的重要性：较大样本的阳性率更高，凸显了使用足够大且有代表性的组织样本进行PD-L1检测的必要性，以减少因肿瘤异质性导致的假阴性风险。
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中心与地方检测的差异：中心检测通常给出更高的阳性率，特别是在低表达（IC1）范围内。这提示地方实验室在判读临界值附近的样本时可能存在挑战，强调了持续培训和标准化的必要性，特别是在mTNBC样本的评估上，因为这直接关系到治疗选择。
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地理与实践差异：不同国家间PD-L1阳性率的差异，可能反映了肿瘤生物学、宿主免疫反应以及当地组织处理、储存和检测流程的不同。
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技术影响：数字切片评分与光学显微镜评分的一致性较差，提示随着数字病理学的普及，需要建立标准化的数字PD-L1评估流程以确保可重复性。
结论
VANESSA研究的结果突显了PD-L1评估的复杂性以及使用足够大小组织样本进行检测的重要性。为了确保mTNBC患者能获得最佳的PD-(L)1靶向治疗选择，建立区域性或国家级的参考检测中心至关重要。持续努力提升PD-L1状态评估的质量和实验室间的一致性，包括利用人工智能算法等新兴技术，将在未来的临床实践中发挥重要作用。正确的PD-L1状态判定对于mTNBC患者至关重要，因为这将直接影响其是否能够从免疫检查点抑制剂（如阿特珠单抗atezolizumab或帕博利珠单抗pembrolizumab）治疗中获益。
