《Aging Cell》：Ageing Through the Looking-Glass: The Different Flavours of Clonal Haematopoiesis
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这篇综述系统梳理了克隆造血这一老龄化过程中的常见现象，探讨了其不同表现形式，包括X/Y染色体嵌合丢失、常染色体嵌合改变以及不确定潜能的克隆造血，阐述了它们与衰老标志、如炎性衰老和免疫衰老的相互作用，并强调了其在血液肿瘤及其他衰老相关疾病中的临床意义，为我们理解衰老生物学提供了重要视角。
引言
老化伴随着一系列生理变化，慢性炎症、免疫功能减退、干细胞耗竭以及导致体细胞嵌合的基因组不稳定性是其主要特征。血液系统可作为理解这些变化的“镜子”。克隆造血是指在外周血细胞中出现获得性体细胞突变的现象，它既是衰老的后果，也与恶性肿瘤、心血管疾病等衰老相关疾病密切相关。克隆造血不仅反映了随年龄增长的基因组不稳定性，还有证据表明它可能加剧正常衰老的特征，例如炎性衰老和免疫衰老，从而更直接地参与疾病的发生。
衰老过程中的造血系统变化
衰老与造血系统的多方面变化有关，这些变化导致贫血、淋巴细胞减少、克隆造血和多种血液系统恶性肿瘤的发生率增加，同时也改变了免疫功能。造血干细胞的功能变化被认为是衰老的关键标志之一。尽管HSC总数随年龄增加，但其功能异质性增强。年长的HSC自我更新能力和产生成熟外周血细胞的能力降低，并且分化偏向髓系和血小板谱系，这导致了寡克隆造血。从多克隆到寡克隆造血的转变在60-70岁时突然发生，尽管所扩增的突变可能是数十年前获得的。HSC的功能变化被认为主要由内在机制介导，包括DNA损伤积累、端粒缩短、极性增加、自噬受损导致线粒体和活性氧积累、表观遗传编程改变和细胞衰老。然而，外在影响，如骨髓微环境的变化，对HSC衰老也起着重要作用。衰老的造血系统会导致免疫衰老和炎性衰老。适应性免疫和先天免疫功能均会受损，而衰老细胞释放的促炎因子则加剧了慢性低度炎症状态。
克隆造血
表现形式
在没有血液系统恶性肿瘤的个体中，克隆造血最早在20世纪60年代被描述为性染色体的丢失，即男性的Y染色体丢失和女性的X染色体丢失。常染色体嵌合染色体改变是指大染色体区域的非整倍性或拷贝中性杂合性丢失。在2014年，三项大型研究通过全外显子组或全基因组测序，首次揭示了在没有血液系统恶性肿瘤的人群中体细胞点突变和小片段的插入/缺失具有高流行率。世界卫生组织现已将不确定潜能的克隆造血定义为：在不存在已知血液系统恶性肿瘤或无法解释的血细胞减少的情况下，髓系癌症相关基因中存在体细胞突变，且变异等位基因频率≥2%。
危险因素
年龄是克隆造血的主要危险因素，mLOY、mLOX、mCAs和突变驱动的CH患病率均随年龄增长而增加。支持“基因组不稳定性的共同土壤”假说的是，易患CHIP、mLOY、mLOX和mCA的种系变异存在重叠。例如，与较长端粒相关的TERT变异与CHIP、mLOY和mCAs均有关联。环境压力因素，如吸烟、肥胖、大量饮酒以及暴露于空气污染和多环芳烃，也与mLOY相关。吸烟也被证明与mLOX、mCAs和CHIP（特别是涉及ASXL1基因）有关。
疾病关联
研究表明，mLOY与全因死亡风险增加以及其他衰老相关疾病（包括癌症、阿尔茨海默病和心血管疾病）风险升高相关。相比之下，人们对mLOX的疾病关联知之甚少，但它最近被发现与血液系统癌症风险增加有关。
常染色体mCAs和CHIP也会增加全因死亡率以及血液和实体器官癌症的风险。mCAs总体上更常见地与淋巴系统恶性肿瘤相关，但髓系相关的mCAs则专门预测髓系恶性肿瘤。同样，髓系CHIP会增加髓系恶性肿瘤的风险。除了癌症和心血管疾病，CHIP还与心力衰竭、静脉血栓形成、胰岛素抵抗和糖尿病、骨质疏松症、慢性肾病、痛风、肝脏疾病、体能状态差以及感染等多种疾病的风险增加有关。
克隆造血与衰老生物标志物
炎症是克隆造血的始动和驱动因素
炎症是CHIP克隆发生和扩增的关键驱动因素。来自体外和小鼠模型的证据表明，在炎症环境下，CHIP克隆具有生存优势。CHIP在慢性免疫疾病患者中更为普遍，这可能反映了炎症对促进CHIP克隆扩增的影响。
CHIP通过促进炎性衰老介导疾病
CHIP也可能引起炎症，这可能是CHIP与非血液系统疾病关联的关键致病机制。Tet2克隆造血的小鼠模型显示，组织IL-1B和/或下游IL-6表达增加，并加剧动脉粥样硬化、心力衰竭、胰岛素抵抗等疾病。在许多情况下，通过阻断NLRP3炎性体或IL-1B表达，可以预防或改善组织损伤。人群研究也观察到CHIP携带者体内IL-6、TNFα等炎症细胞因子水平升高。CANTOS试验的事后分析发现，靶向IL-1b的单克隆抗体Canakinumab可能选择性地降低携带TET2突变者的心血管事件发生率。这些发现表明，CHIP克隆在炎症环境中具有生存优势，并且携带这些突变的血细胞会释放促炎细胞因子，这不仅可能促进CHIP克隆的进一步扩增，还会导致组织损伤，这至少部分解释了CHIP与衰老相关疾病之间的关联。
克隆造血可能加剧正常衰老的特征
除了促炎细胞因子产生增加外，Tet2-CHIP还被证明会导致中性粒细胞功能受损，包括吞噬功能减弱。CH也与T细胞的基因表达谱差异有关，表明可能与T细胞功能受损有关。因此，CHIP与先天和适应性免疫细胞功能受损以及促炎细胞因子产生增加有关，这两者都是正常造血衰老的一部分，可能解释了CHIP携带者对多种衰老相关疾病的易感性增加。此外，与年龄增长相关的红细胞分布宽度升高，在CHIP人群中也被观察到。
克隆造血与DNA甲基化
CHIP中甲基化谱的改变
异常甲基化谱已在DNMT3A和TET2突变AML中得到充分证实，最近在CHIP中也得到证实。早期的研究报告称，与无CHIP者相比，TET2-CHIP携带者存在高甲基化证据。表观基因组范围的关联研究揭示了特定CpG位点，这些位点在DNMT3A-CHIP或TET2-CHIP中与非CHIP对照相比存在差异甲基化，并且与相应突变AML中差异甲基化的位点形成子集。
CHIP与表观遗传年龄加速
表观遗传年龄加速与死亡率和多种疾病相关。研究表明，CHIP的存在与内在和外在表观遗传年龄加速有关。这种关联在变异等位基因频率更大、突变数量更多时更强，并且与外在年龄时钟（如Hannum和EAAA）的关联最为显著。TET2突变与外在年龄加速的关联更强，而DNMT3A突变则与内在年龄加速更相关。存在表观遗传年龄加速可能有助于进一步对CHIP携带者进行风险分层，尽管结果存在矛盾。
CHIP与端粒长度
端粒会随年龄增长和细胞分裂而缩短，被认为是衰老的生物标志物。研究表明，CHIP与端粒缩短有关，这意味着CHIP与衰老之间存在共同的生物学途径或加速了衰老过程。
