水凝胶介导的三模式纳米平台：通过智能化化疗-光热-放疗联合疗法实现局部结直肠癌治疗

《Journal of Biological Engineering》：Hydrogel-mediated tri-modal nanoplatform for localized colorectal cancer therapy via smart chemo–photothermal–radiotherapy

针对结肠癌局部治疗难题，本研究设计了一种可注射、粘附性三模态纳米平台，整合智能化疗、外激活光热疗法及放疗增敏，通过pH/ROS响应靶向递送药物并延长肿瘤驻留时间，减少全身暴露。体外实验证实协同效应，三模态组HCT-116细胞存活率仅9%，正常细胞存活率较高，机制涉及ROS介导DNA损伤及信号放大。

　　

摘要

结直肠癌（CRC）仍然难以在局部得到根治，因为单独使用化疗、光热疗法（PTT）和放疗都存在各自的局限性。在这里，我们开发了一种可注射的、具有黏膜粘附性的水凝胶介导的三模式纳米平台，旨在通过整合智能化疗递送系统、外部激活的光热疗法和放射增敏技术来实现局部CRC治疗。这种纳米平台由核壳结构的金纳米粒子（AuNP@mesoporous silica）构成，内部装载了5-氟尿嘧啶（5-FU），并经过pH/活性氧（ROS）响应性连接剂的修饰以及透明质酸（HA）的包覆，以实现通过CD44受体介导的肿瘤靶向作用，并在微环境触发下释放药物。这些靶向纳米载体被嵌入到壳聚糖/鱼皮细胞（CS/AFS）水凝胶中，形成局部药物储存库，从而延长药物在肿瘤部位的停留时间并减少全身性暴露。体外实验表明，九组实验结果均显示出靶向性、水凝胶限制效应和外部激活效应的逐步叠加效果。三模式治疗组合（Gel-tNP + 808纳米近红外光 + 2戈瑞X射线）表现出最强的细胞毒性，在HCT-116细胞中几乎实现了完全杀伤效果，并在另一种CRC细胞系SW480中也再现了这种治疗效果的层次性。而正常结肠上皮细胞（NCM460）在相同条件下保持了较高的存活率，这表明该治疗方案具有较好的安全性窗口。从机制上看，这种三模式治疗组合产生了最高的细胞内活性氧水平，增强了早期γH2AX DNA双链断裂信号传导，提高了损伤的持久性，并导致了广泛的细胞死亡，体现了化疗、光热疗法和放疗的协同作用（例如，与对照组相比，三模式组的细胞存活率约为9%，乳酸脱氢酶（LDH）释放量增加了约5.6倍）。总体而言，这项工作为基于刺激响应性纳米载体的局部、外部可编程三模式CRC治疗提供了一个工程框架，该纳米载体嵌入在可注射的生物粘附性水凝胶储存库中。