《Experimental Hematology & Oncology》：Targeting epigenetic methylation: emerging diagnosis and therapeutic strategies in cancer
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这篇综述深入探讨了表观遗传修饰，特别是DNA、RNA和组蛋白甲基化在癌症发生发展中的核心作用。它系统阐述了异常的甲基化如何驱动肿瘤进程，并重点总结了基于甲基化生物标志物的液体活检等新兴诊断技术，以及针对甲基化“书写器”、“阅读器”和“擦除器”蛋白的抑制剂（如DNMTi, EZH2i）在癌症治疗（尤其是血液瘤和部分实体瘤）中的临床应用与最新研究进展，为癌症的早期筛查、预后评估和靶向治疗提供了重要的理论依据和策略展望。
甲基化与癌症
甲基化是一种重要的生化过程，通过甲基转移酶（“书写器”）、去甲基化酶（“擦除器”）和甲基化阅读蛋白（“阅读器”）的协同作用，调控基因表达和蛋白质功能。在癌症中，异常的DNA、RNA和组蛋白甲基化普遍存在，并深刻影响肿瘤的发生、发展、转移和治疗抵抗。
DNA甲基化
DNA甲基化主要发生在CpG岛的胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶（5mC），由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化，并可被TET双加氧酶等逆转。在癌症中，肿瘤抑制基因（如CRC、前列腺癌、肺癌和乳腺癌中的CDKN2A、CDH1、CDH13、APC）启动子区的高甲基化会导致其沉默，而全基因组低甲基化或特定原癌基因（如MAGE家族基因）的低甲基化则会激活致癌过程。这些改变影响着基因组稳定性，是癌症发展的关键风险因素。
RNA甲基化
RNA甲基化修饰多种RNA，包括mRNA、tRNA、rRNA等，其中研究最广泛的是N6-甲基腺苷（m6A）。m6A修饰由METTL3/METTL14复合物等催化，可被ALKBH5、FTO等去除。异常的RNA甲基化通过调控下游靶基因（如SOCS2、let-7g）影响肿瘤细胞的增殖、迁移、代谢和干性。例如，METTL3在乳腺癌、结肠癌、肝癌和胃癌中过表达，通过抑制抑癌基因促进肿瘤生长。其他修饰如m5C（由NSUN2催化）和m1A也与肿瘤进展密切相关。
组蛋白甲基化
组蛋白甲基化主要发生在组蛋白H3和H4的赖氨酸（如H3K4、H3K9、H3K27、H3K36）和精氨酸残基上，由组蛋白甲基转移酶（HMTs）催化，并被组蛋白去甲基化酶（HDMs）去除。甲基化对基因表达的调控效应取决于位点和程度（如单、双、三甲基化）。例如，EZH2（PRC2复合物的催化亚基）催化的H3K27三甲基化（H3K27me3）通常导致基因沉默，其过表达与多种癌症相关。异常的组蛋白甲基化谱可导致肿瘤抑制基因沉默或原癌基因激活。
甲基化在癌症检测与诊断中的应用
DNA甲基化模式的改变具有癌症类型特异性、早期出现和高稳定性等特点，使其成为理想的液体活检生物标志物。通过分析血液、尿液等体液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）的甲基化状态，可以实现癌症的早期无创筛查和诊断。目前，已有多种基于DNA甲基化的检测试剂盒获批用于临床，例如用于结直肠癌筛查的Septin9基因甲基化检测、用于膀胱癌检测的Twist1等基因甲基化检测（如Bladder EpiCheck?）、以及用于宫颈癌筛查的PAX1/ZNF582甲基化检测等。这些方法展现出高灵敏度和特异性。
甲基化与癌症治疗
针对甲基化调控蛋白的抑制剂已成为癌症治疗的新策略。
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DNA甲基化抑制剂：核苷类似物如阿扎胞苷（5-azacytidine）和地西他滨（5-aza-2′-deoxycytidine）能掺入DNA，不可逆地抑制DNMT活性，导致DNA低甲基化和沉默基因的再表达。它们已被FDA批准用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）。新型药物如吉妥珠单抗（guadecitabine）具有更好的稳定性。然而，这类药物在实体瘤中的疗效有限，常需与其他疗法联用。
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组蛋白甲基化抑制剂：EZH2是PRC2复合物的催化亚基，其过表达在多种癌症中常见。EZH2抑制剂他泽司他（tazemetostat）已获FDA批准用于治疗上皮样肉瘤和滤泡性淋巴瘤。此外，靶向PRC2复合物其他组分（如EED）的变构抑制剂也正在研发中，为克服EZH2抑制剂耐药提供了新方向。
综上所述，甲基化修饰在癌症中扮演了核心角色。深入理解其机制不仅推动了高灵敏度的早期诊断方法的发展，也催生了以甲基化调控蛋白为靶点的新型疗法。未来，结合多种甲基化标志物的检测以及开发更高效、特异性的抑制剂或其联合治疗方案，有望进一步提高癌症的诊治水平。
