《Experimental Hematology & Oncology》：The influence of neuro-tumor interactions on tumorigenesis and therapeutic response
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这篇前沿综述系统阐述了神经系统与肿瘤之间复杂的双向调控网络及其临床转化前景。文章聚焦于“癌症神经科学”这一新兴领域，揭示了肿瘤微环境（TME）内神经元通过分泌神经递质、神经营养因子等信号分子，深刻调控癌细胞增殖、侵袭、转移、血管生成及免疫重塑（神经-免疫轴）的多重机制。综述不仅剖析了神经活动促进肿瘤进展的“双刃剑”效应，也探讨了靶向神经组分（如神经递质受体拮抗剂）以破坏神经-肿瘤通讯、调节神经免疫交互、并缓解治疗相关神经毒性的全新治疗策略，为整合神经信号通路至癌症生物学与治疗体系提供了理论依据和方向指引。
神经系统在癌症生物学中的作用
过去数年，“癌症神经科学”领域的兴起显著揭示了神经元生物学在癌症中的关键作用。肿瘤浸润神经最初于1897年被报道，但直到二十一世纪初，影像技术的进步才推动了对神经功能的深入探索。神经系统通过分泌去甲肾上腺素等神经递质对癌症进展产生显著影响，这些递质可直接结合癌细胞上的特定受体，改变下游信号的激活。此外，神经纤维还能通过与免疫细胞相互作用间接调控抗癌免疫。因此，神经-肿瘤串扰受一个复杂的分子网络调控，该网络包含神经递质、神经营养因子和免疫检查点，不仅驱动肿瘤细胞增殖、侵袭和血管生成，还重塑了肿瘤微环境，从而干扰了治疗效果。
神经活动对癌症生长的刺激作用
神经系统对肿瘤发生的影响日益受到关注。多项研究揭示了肿瘤组织内存在神经元样结构，且神经纤维密度与肿瘤进展程度相关。目前有报告表明，肿瘤细胞可能表现出“神经肿瘤成瘾性”。例如，在胶质母细胞瘤（GBM）中，有假说认为神经胶质瘤细胞会响应神经元活动而发挥增殖潜能。反之，胶质瘤细胞也与神经元环境相互作用。唾液酸在维持神经元网络内的功能连接和细胞兴奋性中起重要作用，其在细胞表面的积累是GBM细胞间连接和GBM-神经网络形成的驱动因素。通过脑映射（一种监测大脑神经元网络的代理技术）的转化研究已证明，不仅肿瘤周围区域，肿瘤所在半球的整个区域的神经元活动水平都升高。糖皮质激素受体（GR）是一种进化上保守的核受体，具有介导肿瘤与神经系统之间双向串扰的能力。糖皮质激素（GCs）作为GR的主要配体，主要由下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴响应压力而分泌。GCs（如地塞米松）被发现可通过激活GR信号通路直接促进GBM的生长。在体内和体外分析中发现GR水平与患者疾病风险呈正相关。此外，GR还直接调节感觉神经元中神经营养因子（如脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（NGF））的表达，这些因子作用于肿瘤细胞，放大了神经-肿瘤串扰。
在结直肠癌（CRC）组织中，神经遗传生物标志物蛋白基因产物9.5（PGP9.5）和神经丝蛋白（NF）的水平在肿瘤基质中显著升高。拥有NF/PGP9.5阳性神经纤维的患者预后不良。通常，交感神经和副交感神经系统在生理过程中表现出拮抗功能。然而，在低分化和高级别癌症中，这两种神经相互关联，并显示出协同促进肿瘤生长和进展的作用。自主神经分泌的神经营养素，包括NGF和BDNF，也参与了癌细胞的生长和转移。此外，异常的交感和副交感信号可进一步促进髓源性抑制细胞（MDSCs）向TME的浸润，形成免疫抑制微环境，进而促进癌细胞的异常增殖和分化。在唾液腺导管癌（SDC）中，研究人员在72.9%的癌组织中发现S100阳性神经，其中大多数为酪氨酸羟化酶（TH）阳性交感神经，并有部分病例显示TH阳性交感神经和囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）阳性副交感神经共表达。自主神经的存在与组织学特征和生存时间呈负相关。
此外，TME内神经祖细胞（NPCs）的存在也与不良的临床和组织学特征相关。研究表明，募集双皮质素（DCX）阳性的NPCs进入肿瘤组织可能控制前列腺癌（PC）的早期发展和进展。神经元的单细胞空间分析表明，BC基质内DCX+神经祖细胞的存在与恶性表型相关，其特征为分化差、增殖能力高和淋巴结（LN）转移。因此，神经元特征的检测对于预测癌症患者的生长状态具有重要意义。
神经活动在癌症转移过程中的作用
神经系统能够通过与癌细胞相互作用来增强其侵袭能力，并实现淋巴和血管播散。例如，自主神经系统的外周纤维对内脏器官的所有转移性肿瘤生长都有积极影响。神经活动有利于转移性癌细胞在重要器官（包括大脑）中的定植。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，肿瘤细胞能够沿着神经纤维迁移到达肿瘤外区域，导致复发。值得注意的是，循环胎盘生长因子（PIGF）的增加会促进背根神经节神经元神经突的可塑性发生定向和动态改变。同时，PIGF在促进癌细胞、神经元和神经胶质细胞（如雪旺细胞）之间的相互化学吸引方面发挥功能性作用，协同驱动神经发生和神经侵袭。联合使用抗PIGF和化疗可增强对PDAC细胞生长和转移的抑制。
在恶性肿瘤中，神经周围侵犯（PNI）与神经参与介导的局部和远处转移密切相关，在肿瘤扩散和进展过程中发挥着独特作用。PNI被定义为癌细胞存在于神经束膜中，当肿瘤细胞浸润神经周围空间，然后沿着神经扩散到远处部位时发生。在乳腺癌中，由丝氨酸/精氨酸重复基质蛋白4（SRRM4，一种神经元特异性剪接因子）水平升高所赋予的神经适应特性，可显著促进BC细胞的中枢神经系统（CNS）转移，支持高神经密度导致高转移潜能的观点。PNI常在α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）活性较高的BC组织中被观察到。刚性基质通过结合其功能性受体整合素β1，触发粘着斑激酶（FAK）-Yes相关蛋白（YAP）信号轴的激活以及神经营养基因（NGF、BDNF、神经营养因子3（NTF3）和神经营养因子4（NTF4））的上调。这些过程不仅增强了癌细胞的侵袭性，还促进了神经营养相关的PNI效应。
神经纤维向微环境的浸润是肿瘤转移过程中的一个特征。具有高水平神经肽P物质（SP）的BC患者表现出淋巴结转移能力增强。BC细胞能显著触发感觉神经元的自发钙活性和SP释放。随后，SP对其速激肽受体（TACR1）产生刺激作用，进而驱动癌细胞死亡。来自死亡细胞的单链RNA（ssRNA）可激活相邻细胞中的Toll样受体7（TLR7），从而使BC细胞获得促转移基因特征。
神经系统对癌症进展的阻滞作用
神经系统与肿瘤发展之间的相互作用是复杂的，涉及多样且交织的过程。在某些情况下，神经活动可以表现出抗肿瘤特性，特别是在高度侵袭性的癌症如BC和黑色素瘤中。信号素（SEMA）及其受体神经纤毛蛋白最初被确定为神经系统个体发生过程中的轴突导向分子。血管内皮生长因子（VEGF）-A是驱动BC细胞迁移的因子，它特异性地结合TME中的神经纤毛蛋白。高水平的SEMA3B能比VEGF-A更有效地竞争性结合神经纤毛蛋白，从而阻碍癌细胞迁移和增殖。在胰腺癌小鼠模型中，膈下迷走神经切断术或胆碱能受体毒蕈碱1型（CHRM1）敲除显著促进了PDAC的进展。使用CHRM1激动剂氨甲酰甲胆碱治疗，通过直接抑制癌细胞内的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/表皮生长因子受体（EGFR）信号通路，或间接抑制髓系细胞，从而减轻迷走神经切断术诱导的肿瘤发生率。
此外，感觉神经元的激活可以有效抑制黑色素瘤的生长和血管生成。这种抗肿瘤效应的特点是抗肿瘤免疫细胞（如自然杀伤（NK）细胞、CD4+辅助T细胞、CD8+细胞毒性T细胞和γδ T细胞）的募集增强，同时免疫抑制细胞群（如MDSCs和中性粒细胞）减少。此外，感觉刺激被发现能促进分泌白细胞介素-17（IL-17）的肿瘤浸润淋巴细胞的积累，IL-17是一种具有抗肿瘤生成潜力的细胞因子。类似地，激活的感觉神经纤维增强了细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）的浸润并增强了干扰素-γ（IFN-γ）反应，从而抑制了BC的转移。
此外，普遍认为控制神经系统的肽类释放对癌症进展至关重要。通过模拟炎症神经回路，迷走神经刺激触发记忆T细胞分泌的三叶因子2（TFF2）的增加，进而抑制MDSCs的增殖并防止结直肠癌发生。相反，脾脏去神经支配破坏了抗炎神经通路，使MDSCs得以增殖并促进CRC发展。
神经-肿瘤串扰
在神经肿瘤学中，普遍认为神经系统与恶性肿瘤之间存在深刻的相互作用。而且，神经-肿瘤串扰具有显著的复杂性。神经系统已被证明有助于肿瘤的发展和进展。相反，肿瘤也表现出多种神经特征，使其能够积极重塑神经系统的结构和功能。例如，由多种癌细胞类型分泌的细胞外囊泡（EVs）可作为引诱剂，促使神经纤维向肿瘤部位迁移，并显著刺激肿瘤浸润神经的生长。在携带p53突变的口腔癌组织中观察到神经密度升高。癌细胞中肿瘤蛋白53（TP53）的失活引发级联反应，其中miR-34a的下调驱动肿瘤相关感觉神经的肾上腺素能转分化。这种神经重编程为肿瘤进展创造了支持性微环境，突出了肿瘤相关神经发生性疾病进展中的关键作用。值得注意的是，感觉神经去神经支配或药理学阻断肾上腺素能受体等实验干预已被证明能阻碍肿瘤生长。GBM细胞具有迅速融入整个大脑神经回路的非凡能力，在神经元和胶质瘤细胞之间建立广泛的通信通道。有趣的是，放疗非但没有抑制这种相互作用，反而通过增强神经元活动无意中加强了神经元-肿瘤的连接性。抑制神经元活动的策略与放疗相结合，已显示出增强的治疗敏感性。
肿瘤来源的信号对神经和认知功能构成了新的稳态挑战，因为它们可以破坏正常的生理过程并导致各种神经综合征和认知障碍。晚期癌症患者经常遭受神经损伤和神经认知问题，进而导致或加剧社交退缩。有研究证明了癌症及其治疗过程中癌症相关认知障碍（CRCI）的风险增加，包括注意力难以集中、记忆力减退等。这些认知缺陷不仅对患者的生活质量和生存前景产生不利影响，还阻碍了他们的社会和职业活动。通过整合生活质量（QoL）参数（活动能力、睡眠质量、社交互动能力和认知状态），神经肿瘤学数字表型评估（DANO）表明脑肿瘤患者的社交互动能力可能存在长期下降。随后，社交隔离的神经内分泌后果增加了BC细胞在MADB106荷瘤大鼠肺转移的易感性。因此，有效抑制肿瘤生长，同时减轻神经风险，可以显著改善肿瘤患者的临床结局。
尽管神经肿瘤学调控仍处于起步阶段，但其调控模式和功能结果的表征将有助于阐明神经支配对癌症发展和扩散的贡献，有望为癌症治疗发现新的神经相关靶点。
癌症中的神经-免疫轴
越来越多的证据强调了神经-免疫轴在癌症病理学中的关键作用。TME中神经元素的存在，以及能够触发免疫反应的肿瘤相关抗原的表现，表明强大的神经-免疫串扰可能对癌症进展产生重要影响。在高级别BC患者中，高血清HLA-G水平与交感神经系统指数呈正相关，与副交感神经参数呈负相关。此外，在乳头状甲状腺癌（TC）中，血清素能和多巴胺能神经元的生物标志物（而非胆碱能神经元的生物标志物）与CD8+T细胞的激活呈负相关。在肿瘤发生过程中，癌细胞分泌的转化生长因子-β（TGF-β）刺激雪旺细胞释放前列腺素E，进而抑制CD3+CD28+T细胞的激活，并上调T细胞上的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。此外，神经-免疫细胞相互作用也能够通过招募免疫细胞、调节多种信号通路和释放神经递质/神经肽来改变肿瘤相关的免疫景观，所有这些都可能支持肿瘤的发病机制。干预神经-免疫轴有可能显著改变癌症的免疫表型以及总生存期。瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）常在神经元和许多非神经元细胞（包括免疫细胞）中表达。通过调节神经-免疫微环境，TRPV1通过释放神经肽（如降钙素基因相关肽（CGRP）和P物质）和抑制慢性炎症，有助于增强抗癌免疫反应。
在某些肿瘤中，PNI相关的胆碱能信号可以阻断IFN-γ等免疫刺激性细胞因子的分泌。这种阻断限制了NK细胞和细胞毒性T细胞的功能，从而促进肿瘤细胞增殖。在TME内，伤害感受器神经元和癌症相关成纤维细胞（CAFs）之间的相互作用依赖于伤害感受器神经元分泌的CGRP，导致CAFs中IL-15的下调。这些过程预期会阻止NK细胞的浸润和活性，进而驱动PDAC的发展和进展。感觉神经纤维被奥伐尼激活后，可显著促进CD8+T细胞的肿瘤内浸润并增强IFN-γ反应，从而抑制BC转移。
从功能上讲，神经-肿瘤相互作用可导致抗肿瘤免疫反应的重塑——突出了靶向神经-免疫分子以改善治疗结果的潜力。神经系统调节抗癌免疫，为癌症治疗提供了一种特定策略。在小鼠4T1乳腺肿瘤模型中，刺激坐骨神经能有效激活D1样多巴胺受体-cAMP-PKA-cAMP反应元件结合蛋白（CREB）信号轴，这对增强NK细胞的细胞毒性和抑制肿瘤生长至关重要。同时，神经刺激通过提高血清IFN-γ产量来提升PD-L1的表达，使BC细胞对免疫治疗更敏感。在低分化BC中，神经元SP治疗通过增强抗肿瘤免疫力，显著提高了放疗的治疗敏感性，其特征是TME内MDSCs减少、CD4+CD25bright细胞增加以及IFN-γ浓度上调。由髓样TC细胞分泌的神经递质CGRP，通过增加细胞内cAMP的生成和阻碍Krüppel样因子2（KLF2）的丢失来干扰树突状细胞（DC）的发育，最终导致肿瘤浸润T细胞功能受损的免疫抑制微环境。CGRP受体拮抗剂瑞美吉泮可以显著抵消CGRP对DC发育的不利影响，从而增强CD8+T细胞对甲状腺癌的抗肿瘤免疫力。总之，阐明神经-免疫回路在肿瘤环境中的基本功能，将为识别创新抗癌治疗策略的有希望靶点开辟新途径。
尽管对神经和免疫系统之间的串扰进行了广泛研究，但关于神经纤维如何直接或间接调节免疫细胞功能和抗癌反应，仍存在显著的知识空白。目前对神经-免疫轴的理解缺乏对调控抗肿瘤免疫的信号通路和细胞相互作用的详细描述，突显了对这一复杂调控网络进行进一步研究的必要性。
神经调控癌症血管生成
血管生成，指的是肿瘤内部新血管的发育，对于为不断扩大的肿瘤块提供营养和氧气至关重要。已被证明，阻断这一过程是抑制肿瘤生长和防止转移的有效方法。值得注意的是，新兴研究已经发现，神经活动可以调节肿瘤血管生成，主要是通过TME中的促血管生成信号。神经发生和血管生成是相互交织的生物过程，常作为人类疾病的特征性表现出现，包括癌症。研究人员通过对BC队列中的蛋白质和mRNA谱进行深入分析，成功识别出一个与恶性进展和生存期缩短相关的成熟的神经-血管生成特征。更重要的是，解剖学研究揭示了肿瘤区域内神经和血管成分的显著共定位。
轴突导向分子神经纤毛蛋白已被证明是重要的促血管生成因子，并在促进VEGF-A介导的感觉神经元兴奋性增强和肿瘤生长中发挥关键作用。破坏VEGF-A-神经纤毛蛋白-1（NRP-1）相互作用可以有效减轻VEGF-A诱导的背根神经节（DRG）神经元过度兴奋。同时，研究提出VEGF抗体贝伐珠单抗对肿瘤的拮抗作用可能依赖于神经纤毛蛋白相关信号。通过贝伐珠单抗抑制VEGF-VEGFR2-NRP-1的活性，可以明显阻碍VEGFR2阳性GBM细胞的增殖并诱导肿瘤缩小。
早期生长反应-1（EGR1）是一种肿瘤血管生成相关的转录因子，可以调节神经元可塑性。在EGR1阳性肿瘤组织中观察到肿瘤周围血管和神经元密度均显著升高。此外，肿瘤脑转移组织中的EGR1表达与患者报告的高神经认知障碍发生率一致。这表明EGR1可能在肿瘤相关的生理改变及其对神经系统的影响中扮演多面角色，潜在地连接了血管生成相关过程和神经系统的表现。
这些新兴研究揭示了神经元和血管结构之间复杂的功能关系。深入了解神经系统影响血管生成的分子过程，可能为破译肿瘤血管生成过程创造新机会，进而促进创新诊断生物标志物和治疗干预措施的发现。
癌症神经毒性
神经系统在癌症治疗方案中经常遭受非预期的伤害。癌症引起的疼痛是神经-肿瘤相互作用的一个具体表现。作为TME内的生物哨兵，疼痛信号通常是肿瘤存在的首要指标。然而，随着肿瘤的进展，感觉神经网络经历结构重组，引发疼痛迅速进展为严重或慢性状态。这种病理转变不仅加剧了患者的不适，还通过破坏日常功能和情绪稳定性损害生活质量。
几篇综述已证实，长期的抗癌治疗（如化疗）可能诱发神经病变性改变，从而损害治疗效果。此外，化疗引起的周围神经病变（CIPN）是某些化疗药物普遍存在的不良反应，威胁着癌症的生存率。CIPN的发生经常导致抗癌药物减量或提前停药，从而限制了治疗效率。神经元细胞骨架对于维持神经系统的结构完整性和生理功能至关重要。化疗药物诱导神经元细胞骨架发生实质性改变，特别是触发轴突碎裂和破坏微管网络。这种干扰损害了感觉神经元的结构稳定性，最终损害了轴突运输。例如，紫杉醇与聚合微管中的β-微管蛋白结合，导致构象改变，使这些微管动态性降低。紫杉醇诱导的周围神经病变已在BC的临床前模型中得到证实，分子数据支持紫杉醇治疗期间与细胞骨架和轴突形态相关的改变。因此，预防这些治疗方法引起的神经毒性可以显著优化治疗期间的肿瘤护理。
未来的临床医生应深入了解治疗引起的神经损伤和疼痛的分子机制和临床表现。
治疗意义
尽管目前的证据在很大程度上支持神经系统激活参与癌症病理过程的观点，但针对神经系统成分的治疗潜力仍处于探索阶段。在肿瘤学中重新利用现有的神经系统药物代表了一种有前景的治疗策略。例如，普萘洛尔（一种非选择性β-肾上腺素能受体拮抗剂）在临床前研究中显示出通过阻断β-肾上腺素能信号来抑制肿瘤生长的潜力。同样，使用毒蕈碱受体激动剂（如毛果芸香碱）调节胆碱能信号，已被探索作为增强抗肿瘤免疫反应和改善患者预后的手段。针对神经递质受体（如N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体）的药理学干预，为破坏促进肿瘤进展的神经元-肿瘤通讯提供了机会。此外，旨在缓解与癌症治疗相关的神经毒性（如化疗引起的周围神经病变（CIPN））的策略，对于保持患者生活质量和治疗依从性至关重要。使用加巴喷丁或普瑞巴林等药物进行疼痛管理，以及采用认知行为疗法等非药物干预措施，已被整合到支持性护理方案中，以解决神经系统症状。未来的研究应侧重于阐明驱动神经-肿瘤相互作用的精确分子机制，并确定可操作的靶点以进行精准干预。将神经科学原理与肿瘤学治疗相结合，有望改善癌症患者的治疗结果和生活质量。
