III型糖原累积症成人患者力竭性运动中的心肺与骨骼肌调控策略

《Physiological Reports》：Cardiopulmonary and skeletal muscle strategies underlying exhaustive exercise in adults with glycogen storage disease type III

本研究针对运动耐受性显著降低的III型糖原累积症（GSDIII-p）患者，采用心肺运动测试（CPET）和近红外光谱技术（NIRS），系统分析了其在力竭性运动期间氧气输送与利用链的适应策略。结果显示，GSDIII-p患者不仅存在峰值摄氧量（V?O2peak）、通气和血乳酸水平的显著下降，还表现出异质性的呼吸模式。运动不耐受者依赖呼吸频率（Rf）的增加而非潮气量（Vt）的有效适应来维持通气量（V?E），导致肺泡通气量（V?A）降低和呼气末二氧化碳分压（PETCO2）下降。同时，股外侧肌氧合分数提取（ΔHHb/isch）减少，表明骨骼肌氧气提取效率低下。本研究揭示了GSDIII-p患者运动不耐受与呼吸肌及骨骼肌功能低效密切相关，其通过CPET评估的强烈异质性为临床管理提供了重要见解。

　　

1 引言

III型糖原累积症（GSD-III），又称极限糊精病或Cori/Forbes病，是一种由糖原脱支酶（GDE）缺乏引起的罕见常染色体隐性遗传病。该病由淀粉-1,6-葡萄糖苷酶基因（AGL）突变导致，造成糖原样分子在肝细胞、肌细胞等组织胞质中积累。全球患病率约为1/100,000，其中85%为同时累及肝脏和肌肉的IIIa型（GSDIIIa）。患者通常在婴儿期或儿童早期出现肝肿大、酮症性低血糖等症状，成年后可能发展为严重的心肌病、肝纤维化/肝硬化，并常伴发肝细胞癌。肌肉无力是GSDIIIa的常见表现，且通常在成年期（30-40岁）变得更加严重。由于异常糖原在肌肉组织（包括呼吸肌）中积累，可导致呼吸肌无力、分泌物清除障碍和感染风险增加。然而，呼吸功能低效在多大程度上导致了GSDIII-p患者的运动不耐受，目前尚不清楚。研究表明，GSDIII-p患者在运动期间糖原分解能力严重受限，导致能量不足和脂肪氧化的代偿性增加。因此，探讨GSDIII-p患者的氧化代谢，对于量化其功能限制、制定运动康复方案至关重要。心肺运动测试（CPET）中的峰值摄氧量（V?O₂peak）是评估氧气输送与利用链整体效率的指标。结合近红外光谱技术（NIRS）监测骨骼肌氧合，可以无创地评估骨骼肌氧提取分数，为理解外周代谢障碍提供病理生理学和诊断学见解。本研究旨在：（1）评估GSDIII-p患者在力竭性运动期间的氧气输送与利用链策略；（2）评估运动耐受性的中央（心肺）和外周（骨骼肌）决定因素；（3）确定不同的呼吸模式是否提供了不同的策略来支持运动耐受性；（4）将临床评估评分与CPET期间测量的生理结果相关联。

2 方法

2.1 志愿者

研究招募了9名GSDIII-p患者（平均年龄39.4±10.0岁，33%女性）和11名年龄、性别匹配的健康对照（CTRL）。所有GSDIII-p患者均通过意大利糖原累积症协会招募，并获得了生化诊断和/或分子检测确认。对照组包括经常锻炼和久坐的个体，以识别从呼吸系统效率角度管理力竭性运动的最有效和平均策略。

2.2 临床评估

所有GSDIII-p患者在运动测试前一天接受了医学评估，排除了急性心肺和/或感染性疾病。评估内容包括职业、运动和运动史、饮食摄入评估、静脉血样分析（包括肌酸激酶CPK、转氨酶、肌生成抑制素等肌因子）、心脏评估（心电图和超声心动图）、人体测量学评估（计算身体质量指数BMI和身体成分）以及肺活量测定（测量用力肺活量FVC和第一秒用力呼气容积FEV1）。此外，所有患者均进行了快速运动功能测试（QMFT）以评估疾病严重程度。

2.3 运动耐受性评估

每位参与者均在医学监督下进行了自行车测力计上的递增性CPET直至力竭。监测指标包括心率（HR）、动脉血氧饱和度（SaO₂）、逐次呼吸的肺通气量（V?E）、摄氧量（V?O₂）、二氧化碳排出量（V?CO₂）、潮气量（Vt）、呼吸频率（Rf）和呼气末二氧化碳分压（PETCO₂）。在恢复期不同时间点采集毛细血管血测定血乳酸峰值浓度（[La]p）。根据达到的峰值V?E（V?Epeak）值，参与者被任意分为四组：第1组（>100 L/min）、第2组（70-99 L/min）、第3组（41-69 L/min）和第4组（<40 L/min）。

2.4 近红外光谱技术

使用近红外连续波光度计监测右侧股外侧肌下三分之一的氧合情况。数据表示为相对于基线值的变化：Δ[O₂Hb]和Δ[HHb]。Δ[HHb]被认为是对组织脱氧的相对变化的敏感测量。肌肉Δ[HHb]数据通过运动后腿部袖带缺血程序获得的最大脱氧参考点，表示为Δ[HHb]/Δ[HHb]isch的百分比。

2.5 呼吸模式与工作估算

通过分析V?E与Vt的关系来评估呼吸模式。估算吸气弹性功（InEW）及其每分钟功率（InEW/t），以比较不同呼吸模式下的能量消耗。同时，利用PETCO₂估算肺泡通气量（V?A）。

3 结果

3.1 参与者特征

与CTRL相比，GSDIII-p患者的BMI和脂肪质量显著更高。除1人外，所有GSDIII-p患者的转氨酶和CPK水平均升高（CPK升高10-50倍）。超声心动图显示，除1人外，所有患者室间隔厚度均有轻度增加，5名患者左心室质量异常，但所有患者射血分数均正常。在分析的肌因子中，CPK与肌生成抑制素水平呈显著正相关。

3.2 呼吸模式

所有GSDIII-p患者均完成了CPET，没有发生不良事件。他们因无法维持踏频而中断测试。根据V?Epeak划分的四组，对应四种呼吸模式，分别定义为：极佳反应者、良好反应者、差反应者和运动不耐受者。CTRL组的V?O₂peak、V?CO₂、V?E、Vt、Rf、血乳酸、HR预测值百分比、HR/V?O₂斜率和HHb/isch值均显著高于GSDIII-p组，而PETCO₂和BORG评分无差异。极佳反应者（图1，面板A）通过Vt和Rf的初始增加以及后期仅Rf的显著增加来维持高V?E，其V?E与Vt的关系呈双线性回归，Vt阈值为2.4 L。良好反应者（面板B）表现出类似但阈值较低（Vt 1.5 L）的非线性策略。大多数GSDIII-p患者属于差反应者（面板C）和运动不耐受者（面板D），其V?Epeak显著降低，运动初期即依赖高Rf而Vt增加不足，导致峰值InEW/t较低。对于这些模式，V?E与Vt的关系呈线性回归，未发现Vt阈值。

3.3 肺泡通气

V?O₂与V?A的关系显示（图2），极佳和良好反应者的关系符合单指数曲线，而差反应者和运动不耐受者（面板C和D）则显示较低的V?O₂跨度和较短的V?A适应范围，面板D甚至呈线性回归。年龄不是决定V?O₂peak预测值百分比的主要限制因素。

3.4 呼气末二氧化碳分压与运动耐受性

在四种呼吸模式中（图3），V?O₂随运动负荷增加而增加，均伴随PETCO₂的初始升高，然后在峰值运动的75%至力竭阶段显著下降。面板C和D中的参与者在整个CPET期间平均PETCO₂未超过40 mmHg的临界点。最终PETCO₂值与CTRL组无统计学差异。

3.5 骨骼肌氧提取分数

在GSDIII-p患者中，HHbpeak/isch与V?O₂peak/预测值呈显著正相关（图4，面板A），表明较高的骨骼肌氧提取对应于较高的峰值摄氧能力。HR/V?O₂斜率与V?O₂peak/预测值之间存在正向关系的趋势（面板B）。

3.6 功能评估

V?O₂peak/预测值（图5，面板A）和Vtpeak（面板B）与QMFT评分均呈非线性（指数增长）关系。较高的V?O₂peak和Vtpeak值对应于较高的QMFT评分，但相同的Vt或V?O₂peak值可能对应从正常到受损的不同功能评分。

4 讨论

本研究的新颖之处在于从整体生理学角度描述了GSDIII-p患者对运动的反应，揭示了呼吸、心血管和骨骼肌系统之间复杂的相互作用。当身体能量需求增加挑战氧气输送与利用链的效率时，GSDIII-p患者试图通过不同系统的代偿策略来满足增加的代谢需求。结果表明：（1）存在从运动不耐受到极佳反应四种不同的呼吸模式；（2）运动不耐受者的肺泡通气量减少；（3）运动能力降低者的骨骼肌氧提取受限。

4.1 人体测量学发现和临床特征

GSDIII-p患者脂肪质量百分比较高，可能与肌肉萎缩和久坐行为有关。尽管患者从婴儿期开始遵循适当的饮食，但所有患者（除1例外）均显示可能的慢性肌肉损伤迹象（CPK升高），且与肌生成抑制素水平升高相关。左心室质量指数略有增加，但射血分数正常，因此心输出量可能不是其心肺性能的限制因素。

4.2 GSDIII-p患者呼吸模式的异质性

本研究灵感来源于对肌萎缩侧索硬化症患者呼吸模式的分析。关于GSDIII-p患者在不同疾病阶段为维持剧烈运动可能采用的呼吸策略，目前认知缺乏。运动不耐受的GSDIII-p患者采用了一种能耗较高的呼吸策略，即过度依赖增加Rf而非Vt，这种不经济的策略导致V?O₂增加和早期力竭。呼吸肌可能因能量底物（葡萄糖）供应不足，而试图利用乳酸和酮体等替代底物进行代偿，但本研究显示GSDIII-p患者肌肉乳酸产生有限，导致通气和运动能力低下。

4.3 肺泡通气与力竭性运动

在CTRL中，V?A与V?O₂的调节对于维持肺泡气体分压稳定至关重要。而在GSDIII-p患者中，V?A相对于CTRL组较低，这可能提示呼吸肌耗氧受限或呼吸阻力功增加。运动不耐受者较低的V?A值可能暗示其易发生肺水肿倾向，导致运动耐受性降低。他们试图尽早增加Rf以减少吸气弹性功，避免Vt超过某一阈值进入肺泡折叠/展开区，从而防止肺顺应性进一步下降。

4.4 呼气末二氧化碳分压与运动表现

运动期间PETCO₂的变化可作为通气效率和心功能的非侵入性指标。在GSDIII-p患者中，PETCO₂在所有呼吸模式中均于运动峰值负荷时下降。虽然最终代偿性下降的趋势相同，但差反应者和运动不耐受者在75%至100%运动强度区间的时间明显更短。这些患者通常被认为是非乳酸生产者，但本研究中部分患者表现出乳酸产生，表明他们可能部分利用了胞质底物水平磷酸化途径。

4.5 骨骼肌氧提取

通过NIRS评估的骨骼肌氧提取能力受损，揭示了导致运动耐受性降低的外周代谢障碍。这为GSDIII-p的病理生理学和诊断提供了新的见解。肌肉功能障碍的病理生理学基础尚不完全清楚，但本研究表明，即使在年轻的GSDIIIa成年患者中，肌病也可能比通常报道的更早出现。CPET结合NIRS等非侵入性方法，有助于识别和量化骨骼肌氧化代谢障碍、限制运动耐受性的因素，并最终指导改善患者生活质量的干预措施。