LDN-57444通过抑制组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）促进铁死亡（ferroptosis）作用，从而使肝细胞癌（hepatocellular carcinoma）细胞对索拉非尼（sorafenib）产生敏感性

《Biology Direct》：LDN-57444 sensitizes hepatocellular carcinoma cells to sorafenib by promoting ferroptosis through histone deacetylase 2 (HDAC2) inhibition

肝细胞癌（HCC）患者对索拉非尼治疗易产生耐药性，本研究通过药物基因组学筛选发现LDN-57444能协同增强索拉非尼的细胞毒性，其机制为通过抑制HDAC2激活铁依赖性细胞死亡（ferroptosis），与UCH-L1无关。

　　

摘要

背景

肝细胞癌（HCC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一。索拉非尼通常被用作晚期HCC的一线系统性治疗药物，但其临床疗效常常受到原发性或获得性药物耐药性的影响。为了克服这种化疗耐药性，人们越来越多地探索调节铁死亡（一种依赖于铁的调控性细胞死亡形式）的方法。

方法

我们使用DepMap数据库进行了药物基因组学筛选分析，以识别那些细胞毒性模式与已知铁死亡诱导剂相似的小分子。在候选分子中，LDN-57444被选中进行进一步评估。我们通过细胞存活测定、分子对接、细胞热位移测定（CETSA）和siRNA介导的基因沉默实验，研究了LDN-57444增强索拉非尼抗癌活性的能力。

结果

在测试的HCC模型中，索拉非尼单独使用并未诱导铁死亡，这与一些早期报告的结果不同。LDN-57444之前被描述为泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）的抑制剂，但它被证明是一种强效的铁死亡敏化剂。LDN-57444与索拉非尼联合使用表现出显著的协同细胞毒性作用，而这种效应可被铁死亡抑制剂ferrostatin-1完全消除。机制分析表明，这种协同作用与UCH-L1无关。结构建模和靶点结合实验表明，组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）是相关的分子靶点。沉默HDAC2（而非HDAC1）会降低对该药物组合的敏感性，这支持了LDN-57444通过调节HDAC2来增强索拉非尼活性的观点。

结论

我们的研究结果表明，LDN-57444通过依赖HDAC2的机制增强索拉非尼在HCC细胞中诱导的铁死亡。这些结果突显了将HDAC2抑制剂与索拉非尼联合使用以改善晚期HCC治疗反应的治疗潜力。