通过多组学分析及验证，对高血压这一致病风险因素与肾细胞癌的预后及治疗反应之间的关联进行综合分析

《Biology Direct》：Comprehensive analysis of the causal risk factor from hypertension associated with prognosis and therapeutic response in renal cell carcinoma by multi-omics analysis and validation

高血压与肾细胞癌的关联基因模块及致病机制研究通过单细胞RNA测序和多组学整合分析，发现跨物种高血压基因模块包含48个基因，可区分患者亚组并预测靶向治疗反应，SMR验证TNXB基因在高血压和肾癌中的致病作用。

　　

摘要

背景

高血压是已知的肾细胞癌（RCC）相关因素之一。然而，高血压组织中的基因表达模式以及高血压与RCC共病机制尚未得到充分研究。本研究旨在利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）结合多组学技术，探索与RCC相关的高血压基因模块以及关键基因与RCC风险之间的因果关系。

方法

通过非负矩阵分解（NNMF）对跨物种scRNA-seq组织中的异质性表达程序进行分类，所用数据来自高血压患者和自发性高血压大鼠（SHR）的主动脉组织。利用TCGA中的泛癌症和RCC的批量测序（bulk-seq）及全外显子组测序（WES）数据进行了分子亚型分析。Lasso-cox机器模型被用于分析TCGA、ICGC、EMTAB-1980和IMmotion 151队列中的生存预测因子和药物反应预测因子。共对19种组织进行了scRNA-seq分析，以检测关键基因表达情况。最后，基于GWAS和表达数量性状位点（eQTL）研究的汇总数据，采用孟德尔随机化（SMR）方法验证了高血压和RCC相关基因及表型的表达水平。研究使用了两个具有GWAS汇总统计数据的欧洲独立队列：高血压队列（119,731例患者和343,202例对照组）和RCC队列（600例患者和455,676例对照组）。

结果

scRNA-seq分析显示，跨物种的高血压相关基因模块包含48个基因，这些基因能够将523名患者分为两个亚组，这两个亚组在生存情况和对靶向治疗的反应上存在差异。这些结果在三个独立的ccRCC队列中得到了验证。血管内皮细胞中的核心基因组评分存在显著差异（P < 0.01），这一差异也区分了耐药肿瘤细胞和高血压肿瘤细胞（两者均P < 0.001）。SMR分析表明，TNXB是高血压的可靠致病因素，同时也是高血压患者的RCC风险因素（pSMR = 0.0029）和RCC患者的风险因素（pSMR = 0.0031）。

结论

本研究的结果表明，高血压相关基因参与了RCC的发展过程，可能成为治疗这种复杂疾病的潜在靶点。

图形摘要