《Gut Pathogens》：Tropical sprue: a narrative review of a neglected malabsorption syndrome
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这是一篇关于热带口炎性腹泻（Tropical Sprue）这一罕见但重要的吸收不良综合征的综述。文章系统回顾了这种热带地区（如南亚、东南亚和加勒比地区）特有疾病的流行病学、病因学（主要指向感染性起源）、肠病理生理学（包括特征性的肠绒毛萎缩、细菌过度生长）和病理组织学特征，并总结了当前的诊疗挑战和未来研究方向，强调了对该病进行深入研究和提高临床认识的必要性。
引言
胃肠道是营养物质吸收的主要场所，其中小肠是关键部位。吸收不良综合征是指小肠无法有效吸收营养和液体，其病因多样。在众多病因中，热带口炎性腹泻（或称感染后热带吸收不良）是一种罕见的疾病，其表现与乳糜泻有相似之处。该病最早于1759年在巴巴多斯被描述，1880年Manson首次使用“口炎性腹泻”一词描述亚洲国家的持续性腹泻。它是一种病因不明但很可能由感染引起的疾病，流行于热带地区，可呈地方性或流行性发病，常以急性胃肠炎为前驱。
流行病学
热带口炎性腹泻的地理分布尚未完全明确，主要出现在北纬30°至南纬30°之间的热带国家，但并非该范围内所有地区都受累。该病在南亚和东南亚（特别是印度和巴基斯坦）最为流行。在印度，历史上该病曾是儿科人群吸收不良的主要原因之一，并曾在一次流行中导致高达35,000人死亡。近期的研究也显示，在印度的吸收不良综合征患者中，热带口炎性腹泻的检出率相当高，在成人和儿童中可占所有吸收不良病例的40%。
在加勒比海岛屿，如多米尼加共和国、海地、波多黎各和古巴，该病也有报道。在波多黎各，其人口患病率约为8%，且在1月至3月发病率有季节性高峰；海地的患病率报告高达43%。目前，巴哈马和牙买加已罕见或没有病例。
在美国，患病率约为0.5%；在墨西哥，据估计转诊中心所有慢性脂肪泻病例中约22%可归因于热带口炎性腹泻。该病在非洲、中国、中东、喜马拉雅地区、菲律宾和缅甸等地则较为少见。
病因学
热带口炎性腹泻的确切病因或致病因子尚不清楚，但越来越多的证据支持其感染起源的理论。支持这一理论的主要特征包括：急性腹泻病发作后起病；流行性和季节性；对抗生素治疗反应良好；好发于卫生条件差的农村地区；来自发达国家前往流行区的旅行者易感；以及患者存在细菌定植和过度生长。
20世纪60、70和80年代的研究表明，热带口炎性腹泻患者小肠内存在细菌过度生长。从患者体内分离到的细菌种类多样，在旅行者中，主要分离到革兰氏阴性杆菌，特别是产碱杆菌属（Alcaligenes）、产气肠杆菌（Enterobacter aerogenes）和哈夫尼菌属（Hafniaspp）。其他分离到的细菌包括大肠杆菌（Escherichia coli）、克雷伯菌属（Klebsiella）和阴沟肠杆菌（Enterobacter cloacae）。此外，患者体内可能存在一种或多种高毒力菌株，这在来自印度、海地或波多黎各的土著患者中尤为常见。
研究还提示，原生动物和真菌可能在发病机制中起作用，如在粪便样本和小肠活检中发现了微小隐孢子虫（Cryptosporidium parvum）、贝氏等孢子球虫（Isospora belli）、人芽囊原虫（Blastocystis hominis）和卡耶塔环孢子虫（Cyclospora cayetanensis）。钩虫或粪类圆线虫（Strongyloides stercoralis）感染也被讨论为可能的病因。在印度患者的粪便样本中，还发现了类似正粘病毒和冠状病毒的病毒样颗粒。
另一方面，非感染性病因也有描述。神经激素调节紊乱和宿主免疫应答改变可导致长期炎症。此外，黏膜双糖酶缺乏和胆汁酸解离，以及显著的口-盲肠传输时间延长（有利于细菌过度生长），共同导致了维生素B12和叶酸缺乏，进而引起小肠上皮巨幼细胞样变。结肠功能也发生改变，吸收水分的能力下降。这些机制共同解释了热带口炎性腹泻发病机制中的多个因素。
肠道改变
小肠的功能变化已被证实。在急性热带口炎性腹泻病例中，存在水、Na+和Cl-的净分泌，而慢性病例则没有净分泌期。另一方面，回肠存在维生素B12和胆汁酸吸收不良，后者导致脂肪吸收不良和脂溶性维生素A、D、E和K缺乏。此外，还描述了乳糖、木糖、葡萄糖、叶酸以及钙、镁等矿物质的吸收不良。
关于结肠，热带口炎性腹泻损害了其增加电解质和水吸收的能力，这使患者易于发生腹泻。
一项研究通过乳果糖和甘露醇的尿排泄评估小肠通透性，结果发现吸收不良综合征患者的尿乳果糖/甘露醇比值高于健康对照。类似地，另一项研究发现热带口炎性腹泻患者对乳果糖的肠道通透性高于健康对照。
在热带口炎性腹泻患者中，观察到口-盲肠传输时间较健康受试者延长。这导致病原菌与肠上皮细胞接触时间更长，可能加重细胞损伤。
此外，还描述了肠道防御功能的异常。据报道，热带口炎性腹泻患者胃酸分泌减少，也可能出现低丙种球蛋白血症。这些因素导致肠道先天免疫力下降，进而引起小肠细菌定植和过度生长。
组织病理学
热带口炎性腹泻在小肠的标志性组织学变化是绒毛萎缩。此外还描述了隐窝伸长和固有层单核细胞浸润。有研究观察到75%的病例十二指肠活检显示绒毛钝化，所有回肠活检样本均有不同程度的绒毛缩短。研究还报告了上皮内淋巴细胞增多和固有层淋巴浆细胞性炎症。此外，还描述了隐窝上皮细胞有丝分裂指数增加、杯状细胞数量增多以及基底膜内存在脂质空泡。
热带口炎性腹泻的治疗
热带口炎性腹泻的管理需要多模式方法，重点在于纠正营养不良和根除潜在病因。抗生素（如四环素250mg，每日四次，口服1至6个月）联合叶酸（5mg/日，口服12至24个月）和维生素B12（每月100至1000μg，肌内注射）已被证明对治疗热带口炎性腹泻有效。
对于患有热带口炎性腹泻的旅行者，使用四环素250mg每日四次和叶酸5mg每日一次，为期1个月是有用的。当将此治疗策略用于热带地区长期患病居民时，应延长至6个月或更长时间。其他已证明有效的抗生素包括甲氧苄啶-磺胺甲噁唑双效片每日两次或喹诺酮类药物。
讨论与未来方向
热带口炎性腹泻仍然是一个诊断和治疗上的挑战，特别是在非流行区，其临床怀疑度低且鉴别诊断广泛。该病与多种吸收不良综合征表现相似，包括乳糜泻、感染后肠易激综合征和热带肠病，这使得不结合临床、组织学和流行病学见解很难准确识别。
在流行区，如印度和加勒比地区，热带口炎性腹泻仍然是慢性腹泻和营养缺乏的最常见原因之一。相比之下，在非流行区，特别是在旅行者和外籍人士中，热带口炎性腹泻常未被识别或被误诊为难治性乳糜泻或不明原因的脂肪泻。区分热带口炎性腹泻和乳糜泻尤其具有挑战性，因为两者有重叠的组织学特征（部分绒毛萎缩、隐窝伸长、上皮内淋巴细胞增多），不过抗组织谷氨酰胺转移酶或抗肌内膜抗体阴性以及对无麸质饮食无反应有助于鉴别诊断。
粪便检测、D-木糖吸收试验和小肠活检等诊断工具仍然有用，但在许多资源匮乏的地区，获取这些检查的机会有限。此外，经验性使用广谱抗生素（如四环素）和营养支持（包括叶酸和维生素B12）治疗表明其发病机制可能与微生物有关，但尚未明确鉴定出单一的致病因子。而且，治疗反应的地区差异表明需要针对具体情况的策略。虽然南亚和加勒比地区的大多数患者对叶酸和抗生素反应良好，但有些患者需要延长治疗或经历复发。这些差异可能反映了当地肠道菌群、合并感染、宿主免疫反应或诊断延迟的不同。
最近的研究主张重新评估热带口炎性腹泻，不仅将其视为一种热带胃肠道疾病，而且将其视为更广泛的感染后肠病谱系的一部分——特别是在全球旅行和移民日益增多的背景下。甚至据报道，在加拿大等发达国家也出现了潜伏形式的热带口炎性腹泻，这表明临床医生即使在非流行区也必须保持高度怀疑。尽管对该病的认识由来已久，但其病理生理学仍不完全清楚。利用宏基因组学、蛋白质组学和宿主-微生物群相互作用模型等现代工具进行研究，可能有助于识别导致这种疾病的微生物和免疫学机制。然而，目前仍然明显缺乏多中心试验和纵向队列研究来评估最佳治疗持续时间、复发风险和长期营养结局。
在日益互联的世界中，曾经被认为局限于特定地理区域的疾病需要更广泛的临床和研究关注。热带口炎性腹泻正是这一现实的缩影，它是一种具有现代意义的古老疾病，正等待着通过当代科学被重新发现。
结论
吸收不良综合征包括一组小肠吸收营养和液体功能受损的疾病。在这些疾病中，最罕见和最引人入胜的是热带口炎性腹泻。尽管该病被认为不常见，但其仍充满不确定性。科学证据强烈表明其感染性起源，但具体的致病因子尚未确定。各种研究已从该病患者体内分离出多种细菌。其流行病学也知之甚少。虽然它主要出现在北纬30°至南纬30°之间，但并非该范围内的所有地区都受影响。需要更多的研究来更好地了解该疾病，并确定其确切病因以及可能使个体易患该疾病的潜在危险因素。
在吸收不良综合征病例中，特别是在来自流行区的本地居民或最近前往这些地区旅行的人群中，将热带口炎性腹泻作为可能的诊断考虑也很重要。
