心肌应激标志物与肾功能及慢性肾病在BiomarCaRE项目中的纵向与横断面关联分析

《Scientific Reports》：Longitudinal and cross-sectional associations of myocardial stress markers with kidney function and chronic kidney disease in the BiomarCaRE project

这项研究针对心血管疾病（CVD）与慢性肾病（CKD）紧密关联但早期肾病检测困难的临床问题，在大型欧洲人群队列中系统评估了心肌应激标志物（MR-proADM， MR-proANP， NT-proBNP）与肾功能及CKD的关联。结果发现，三种标志物水平升高均与肾功能下降及CKD患病风险增加显著相关，在心血管疾病或糖尿病患者中关联性更强。纵向分析进一步证实，基线NT-proBNP水平越高，肾功能下降越快，新发CKD风险越高。这项研究为利用心血管生物标志物预测肾病风险、实现早期预警提供了重要的流行病学证据，对心肾综合征的早期识别和管理具有重要意义。

　　

心血管疾病和慢性肾病是危害全球健康的两种主要慢性疾病，它们常常如影随形，相互加重，形成所谓的“心肾综合征”。然而，慢性肾病早期往往没有明显症状，导致诊断延迟。如果能找到一种可靠且易得的生物标志物，帮助早期识别肾病风险，将对患者预后产生深远影响。有意思的是，一些用于评估心力衰竭等心血管疾病严重程度的心脏标志物，例如N末端B型利钠肽原（NT-proBNP），是否会“跨界”成为预测肾功能的“哨兵”呢？基于此，一项发表在《Scientific Reports》上的研究，利用覆盖多个欧洲国家的大型人群数据，深入探究了几种心肌应激标志物与肾功能及慢性肾病之间的关联。

为了回答这一问题，研究人员利用了欧洲心血管风险生物标志物评估（BiomarCaRE）项目的数据，该项目整合了多项基于人群的研究。在横断面分析中，纳入了多达61，830名参与者；在纵向分析中（仅针对NT-proBNP），则对4，205名个体进行了平均超过11年的随访。研究测量的核心生物标志物包括中间区域肾上腺髓质素原（MR-proADM）、中间区域心房利钠肽原（MR-proANP）和NT-proBNP。肾功能通过估算的肾小球滤过率（eGFR， estimated glomerular filtration rate）进行评估，分别使用肌酐、胱抑素C或两者结合（eGFR_cr-cys）进行计算，并将eGFR<60 ml/min/1.73m²定义为慢性肾病。

研究得出了以下主要结果：

横断面关联

分析发现，三种心肌应激标志物（MR-proADM， MR-proANP， NT-proBNP）的更高水平与更低的eGFR和更高的慢性肾病患病率均存在一致的显著关联。例如，每增加1个标准差（SD）的对数转换后NT-proBNP水平（对应于原始浓度增加2.71倍），与eGFR_cr-cys降低-2.35 ml/min/1.73m²相关；与水平最低的组相比，NT-proBNP水平最高组的慢性肾病（CKD_cr-cys）患病风险高出5.72倍。这些标志物与eGFR的负相关性在患有心血管疾病和糖尿病的参与者中更强。

纵向关联

在针对NT-proBNP的纵向分析中，基线NT-proBNP水平较高的参与者，其eGFR下降速度更快。具体来说，每增加1个SD的对数转换NT-proBNP水平，与十年间eGFR_cr-cys多下降-1.37 ml/min/1.73m²相关。同时，更高的基线NT-proBNP水平也与更高的新发慢性肾病风险显著相关。

分层分析

研究进一步分析了心血管疾病和糖尿病对这些关联的影响。交互作用分析显示，在横断面分析中，这些标志物与eGFR的关联强度在患有心血管疾病或糖尿病的参与者中更为显著。例如，对于NT-proBNP，其在无心血管疾病人群中的关联强度为β=-2.13 ml/min/1.73m²，而在有心血管疾病人群中则增强至β=-4.76 ml/min/1.73m²。这表明，对于已经存在这些基础疾病的个体，心肌应激标志物对肾功能下降的指示作用可能更为敏感。

非线性关联探索

研究者还探索了标志物与慢性肾病之间的非线性关系。结果显示，NT-proBNP与慢性肾病患病率之间存在微弱的非线性关联，当NT-proBNP水平超过约200 pg/ml后，关联曲线变得更为陡峭。MR-proADM和MR-proANP也表现出类似的趋势，但未达到统计学显著性。

在讨论部分，作者指出这些发现与先前多数研究一致，并从生物学机制上进行了阐释。心肌应激标志物的升高反映了心室/心房壁拉伸和容量超负荷等心脏应激状态，而这些状态又与肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS， renin–angiotensin–aldosterone system）的过度激活相关联，后者是慢性肾病发展的关键途径之一。同时，肾功能下降也可能导致这些标志物在循环中清除减少而蓄积。然而，现有证据表明，心脏病理状态仍是这些标志物升高的主要决定因素。因此，这些标志物可能成为连接心脏与肾脏疾病、反映心肾综合征（cardiorenal syndrome）的有价值的生物标志物。

本研究的重要价值在于，它基于迄今为止最大的普通人群样本，系统证实了三种心肌应激标志物（尤其是研究更深入的NT-proBNP）与肾功能下降和慢性肾病风险之间存在横断面及纵向的独立关联，且在心血管疾病或糖尿病患者中关联更强。这提示临床医生，在评估患者（尤其是有心血管疾病或糖尿病基础的患者）的长期健康风险时，监测这些常规易得的心血管生物标志物水平，可能有助于早期识别潜在的肾功能损害风险，实现更早的干预。当然，研究者也指出了本研究的局限性，例如纵向分析仅限于NT-proBNP且未考虑其动态变化、缺乏白蛋白尿等更全面的肾病评估指标等。未来的研究需要在临床环境中利用标准化的慢性肾病测量方法，进一步探索并确立这些心肌应激标志物用于肾脏健康风险评估的临床应用切点。