MKRN3相关中枢性早熟和普拉德-威利综合征（Prader–Willi syndrome）的青春期紊乱现象背后存在不同的表观遗传学特征：来自一种移码变异的启示

《World Journal of Pediatrics》：Divergent epigenetic profile underlie pubertal disorders in MKRN3-associated central precocious puberty and Prader–Willi syndrome: insights from a frameshift variant

该研究在亚洲人群首次发现位于inter-C3H1热点的MKRN3 frameshift致病突变，证实其致病性，并揭示MKRN3缺陷导致中枢性早熟（CPP）与PWS雄激素缺乏症（HD）的表观遗传差异。甲基化分析显示18,609个差异位点，涉及IGSF10、ZC3H18等基因的甲基化异常，提示表观遗传调控下游神经内分泌通路是表型差异的关键机制。

　　

摘要

背景

MKRN3基因的功能丧失突变会导致中枢性性早熟（CPP），而在普拉德-威利综合征（PWS）中，该基因的缺失却反而会导致性腺功能减退。这两种相反的生殖表型的机制基础仍不清楚。

方法

我们对98名中国CPP患者进行了全外显子测序，并系统回顾了先前报道的MKRN3致病性和可能致病的变异，以总结基因型与表型之间的关联。随后，我们对携带MKRN3致病变异的CPP患者进行了全基因组DNA甲基化分析，并将结果与PWS患者、特发性CPP患者以及健康对照组进行了比较。

结果

我们发现了一个致病性的移码变异[c.476dupC (p.Ala159fs*15)]，这是首次在亚洲队列中报告的位于C3H1热点区域内的移码突变。携带严重MKRN3变异的患者表现出更早的青春期启动（5.80岁 vs 7.50岁，P = 0.029）和更高的GnRH刺激下的LH峰值（34.55 IU/L vs 11.00 IU/L，P = 0.047），而携带错义突变的患者则没有这些特征。甲基化分析显示MKRN3基因本身没有差异，但发现了MKRN3-CPP组和PWS组之间有18,609个差异甲基化位点。关键发现包括IGSF10（Δβ = 0.37）、ZC3H18（Δβ = 0.27）、SH3RF3（Δβ = 0.36）和PTH1R（Δβ = 0.28）的过度甲基化，以及MAGEL2（Δβ = ?0.19）和PTPA（Δβ = ?0.23）的低甲基化，其中Δβ表示两组之间的DNA甲基化水平差异。

结论

我们首次在亚洲发现了位于C3H1区域内的致病性移码变异，进一步证实了其功能重要性。我们的研究表明，MKRN3缺乏导致的不同青春期表型可能源于下游神经内分泌通路的表观遗传调控异常。

图形摘要

背景

MKRN3基因的功能丧失突变会导致中枢性性早熟（CPP），而在普拉德-威利综合征（PWS）中，该基因的缺失却反而会导致性腺功能减退。这两种相反的生殖表型的机制基础仍不清楚。

方法

我们对98名中国CPP患者进行了全外显子测序，并系统回顾了先前报道的MKRN3致病性和可能致病的变异，以总结基因型与表型之间的关联。随后，我们对携带MKRN3致病变异的CPP患者进行了全基因组DNA甲基化分析，并将结果与PWS患者、特发性CPP患者以及健康对照组进行了比较。

结果

我们发现了一个致病性的移码变异[c.476dupC (p.Ala159fs*15)]，这是首次在亚洲队列中报告的位于C3H1热点区域内的移码突变。携带严重MKRN3变异的患者表现出更早的青春期启动（5.80岁 vs 7.50岁，P = 0.029）和更高的GnRH刺激下的LH峰值（34.55 IU/L vs 11.00 IU/L，P = 0.047），而携带错义突变的患者则没有这些特征。甲基化分析显示MKRN3基因本身没有差异，但发现了MKRN3-CPP组和PWS组之间有18,609个差异甲基化位点。关键发现包括IGSF10（Δβ = 0.37）、ZC3H18（Δβ = 0.27）、SH3RF3（Δβ = 0.36）和PTH1R（Δβ = 0.28）的过度甲基化，以及MAGEL2（Δβ = ?0.19）和PTPA（Δβ = ?0.23）的低甲基化，其中Δβ表示两组之间的DNA甲基化水平差异。

结论

我们首次在亚洲发现了位于C3H1区域内的致病性移码变异，进一步证实了其功能重要性。我们的研究表明，MKRN3缺乏导致的不同青春期表型可能源于下游神经内分泌通路的表观遗传调控异常。

图形摘要