ISG15驱动的免疫调节与乳腺癌转移中的肿瘤进展：来自单细胞和空间转录组学的见解

《BMC Medicine》：ISG15-driven immune modulation and tumor progression in breast cancer metastasis: insights from single-cell and spatial transcriptomics

【字体：大中小】 时间：2026年02月24日 来源：BMC Medicine 8.3

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　　癌症干细胞（CSCs）通过ISG15介导的免疫微环境重塑促进乳腺癌淋巴结转移，导致M2型巨噬细胞极化并抑制T细胞活性，ISG15靶向治疗可抑制肿瘤生长和转移。

摘要

背景

癌症干细胞（CSCs）在乳腺癌（BRCA）的进展和淋巴结转移中起着关键作用。本研究旨在阐明CSCs在转移过程中如何重塑免疫微环境，特别关注巨噬细胞和T细胞的调控机制。

方法

建立了一种小鼠原位BRCA模型，以获取原发肿瘤（BRCA_PT）和淋巴结转移（BRCA_LNMT）组织。利用单细胞RNA测序和空间转录组学技术来表征细胞异质性、标志基因及细胞间通讯。通过TCGA-BRCA数据分析了差异表达、功能富集和免疫细胞浸润情况。在体外实验中，使用4T1-S CSCs评估其自我更新能力、迁移/侵袭性、ISG15介导的信号通路以及与巨噬细胞和T细胞的相互作用。实验方法包括ELISA、Western blotting、球形细胞形成实验、克隆形成实验、CCK-8检测、Transwell迁移实验、荧光素酶报告基因检测和ChIP分析。在体内实验中，通过皮下注射和原位移植模型评估ISG15对肿瘤生长和淋巴结转移的影响。

结果

生物信息学分析显示，在BRCA_LNMT中CSCs的比例显著升高，这些CSCs可能通过TAM介导的信号通路诱导M2型巨噬细胞的极化。ISG15在转移性肿瘤中高表达，与M2型巨噬细胞的极化及T细胞活性降低相关。体外实验表明，ISG15能够增强CSCs的自我更新能力和侵袭性，促进IL-10介导的M2型巨噬细胞极化，并通过JAK-STAT信号通路上调PD-L1表达从而抑制T细胞活性。体内实验发现，ISG15的沉默显著抑制了肿瘤生长和淋巴结转移。

结论

BRCA CSCs中的ISG15通过促进M2型巨噬细胞的极化并抑制T细胞活性来促进淋巴结转移，突显了ISG15介导的免疫调节作用的重要性及其作为潜在治疗靶点的可能性。

图形摘要

背景

癌症干细胞（CSCs）在乳腺癌（BRCA）的进展和淋巴结转移中起着关键作用。本研究旨在阐明CSCs在转移过程中如何重塑免疫微环境，特别关注巨噬细胞和T细胞的调控机制。

方法

建立了一种小鼠原位BRCA模型，以获取原发肿瘤（BRCA_PT）和淋巴结转移（BRCA_LNMT）组织。利用单细胞RNA测序和空间转录组学技术来表征细胞异质性、标志基因及细胞间通讯。通过TCGA-BRCA数据分析了差异表达、功能富集和免疫细胞浸润情况。在体外实验中，使用4T1-S CSCs评估其自我更新能力、迁移/侵袭性、ISG15介导的信号通路以及与巨噬细胞和T细胞的相互作用。实验方法包括ELISA、Western blotting、球形细胞形成实验、克隆形成实验、CCK-8检测、Transwell迁移实验、荧光素酶报告基因检测和ChIP分析。在体内实验中，通过皮下注射和原位移植模型评估ISG15对肿瘤生长和淋巴结转移的影响。

结果

生物信息学分析显示，在BRCA_LNMT中CSCs的比例显著升高，这些CSCs可能通过TAM介导的信号通路诱导M2型巨噬细胞的极化。ISG15在转移性肿瘤中高表达，与M2型巨噬细胞的极化及T细胞活性降低相关。体外实验表明，ISG15能够增强CSCs的自我更新能力和侵袭性，促进IL-10介导的M2型巨噬细胞极化，并通过JAK-STAT信号通路上调PD-L1表达从而抑制T细胞活性。体内实验发现，ISG15的沉默显著抑制了肿瘤生长和淋巴结转移。