Science Advances：在细胞水平上以三维方式重建人肝组织细胞结构

前所未有的人类肝脏组织三维重建模型已在细胞水平上完成。这些模型精细地捕捉了这一多功能器官多个肝叶的空间微观结构。重建结果显示，肝硬化如何重塑这种复杂的结构，从而改变肝脏的生物学功能。此外，具有高度细胞细节的三维肝脏图谱对于未来实现生物打印新器官用于移植的梦想至关重要。

　　

前所未有的人类肝脏组织三维重建模型已在细胞水平上完成。由华盛顿大学医学院和华盛顿大学的工程师及医生组成的团队所获得的这些细节，捕捉到了这一多功能器官多个肝叶的空间微观结构。  

健康的肝脏可以执行超过500种对维持身体健康至关重要的功能。这些功能包括解毒有害物质、帮助调节新陈代谢、辅助消化、储存营养物质、产生凝血蛋白以及帮助抵抗感染。  

重建结果还揭示了肝硬化（肝脏大面积瘢痕）如何改变其复杂的结构，从而改变器官内部的生物活动。  

该项目的研究人员将他们的方法称为肝脏图谱流程，并在2月18日出版的 《Science Advances》杂志上发表的一篇论文中进行了描述。他们方法的进一步应用可能会为治疗肝硬化、保护或修复肝脏提供更好的途径。 

该研究团队还设想利用此类重建模型来指导其人工器官的工程设计。 华盛顿大学医学院和工程学院生物工程教授凯利·史蒂文斯表示，生物打印人工器官的未来取决于对细胞层面结构的理解。史蒂文斯是该论文的资深作者之一，也是致力于开发能够执行活体器官生理功能的人工器官的领军人物。 

器官生物打印是一项新兴技术，它利用3D打印机逐层构建活体组织，以制造功能性器官或构建部分替代器官，用于移植。该技术使用活细胞、生物材料和其他生物因子，并依赖于建立器官血液循环以及促进细胞维持和更新的技术。  

“我们这个领域忽略了一个可能阻碍梦想成真的事实：我们并不了解复杂器官在细胞层面的结构，”史蒂文斯说。“我们还没有人体器官的‘蓝图’来指导生物打印机。这一疏忽非常重要，因为数十年的研究表明，人体器官的结构，特别是其血管系统的器官特异性拓扑结构，与器官功能密切相关。” 

她补充说：“如果造影图不正确，生成的器官将无法发挥功能。” 

她的团队的 3D 肝脏重建部分依赖于光学、成像技术、计算分析和化学领域的最新创新，这些创新超越了对平面 2D 微观世界的描绘。  

“科学家们现在拥有了更强大的成像工具包，能够更好地阐明组织结构及其与疾病相关的改变，”他们在《Science Advances》杂志上发表的论文指出。  

该项目的首席科学家是韦斯利·B·法比安（Wesley B. Fabyan）、切尔西·L·福廷（Chelsea L. Fortin）和多丽丝·L·古恩（Dorice L. Goune），他们均来自生物工程系和华盛顿大学医学院干细胞与再生医学研究所。除史蒂文斯外，资深作者还包括肝病专家 罗托尼亚·M·卡尔（Rotonya M. Carr），她是医学教授兼胃肠病科主任；以及 雷蒙德·SW·杨（Raymond SW Yeung），他是华盛顿大学医学院和弗雷德·哈钦森癌症研究中心的癌症外科医生，同时也是华盛顿大学医学院的外科教授。  

他们用于三维重建研究的样本来自接受癌症手术切除部分肝脏或接受肝移植的患者。两组患者均同意将这些组织用于科学研究。部分样本来自肝硬化肝脏。  

肝硬化通常由病毒感染、代谢紊乱、某些药物或酗酒等造成的持续性损伤引起。它可进展为肝功能衰竭和其他并发症，缩短患者的寿命。本研究样本中肝硬化的病因各不相同。  

通过三维重建，研究人员观察到肝硬化影响肝脏结构的几种方式。其中包括肝叶窦区代谢物转运失调、有助于降低氨毒性水平的某些高度特化的肝细胞减少、中央静脉网络退化、动脉网络破坏以及输送肝脏产生的胆汁（脂肪消化液）的网络断裂。   

研究人员认为，综合来看，这些变化表明肝硬化肝脏的血管网络发生了转变。 

他们的论文称，他们的研究“揭示了前所未见的3D人类肝脏结构，涵盖多个尺寸尺度，并可视化了肝硬化如何扰乱血管和胆道结构”。  

科学家们希望随着肝脏图谱技术的发展，目前存在的一个重大局限性能够得到解决。目前的成像工具尚无法捕捉到构成肝脏的六边形单元——肝小叶——的完整深度。 

本研究由美国国立卫生研究院国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所 (R01DK128551)、美国国立卫生研究院环境病理学和毒理学培训基金 (T32 ES007032)、美国国立卫生研究院转化科学促进中心转化研究培训计划 (TL1 TR002318)、美国国立普通医学科学研究所分子医学培训基金 (T32 GM095421)、美国国家科学基金会研究生研究奖学金计划 (DGE-2140004)、霍华德·休斯医学研究所吉利姆研究员计划 (GT16560)、美国国立卫生研究院国家酒精滥用和成瘾研究所 (R01AA026302) 以及美国卫生高级研究计划署 (ARPA-H D25AC00460-00) 资助。