食管癌免疫治疗研究趋势图谱：十年主题演变与新兴优先领域

《Human Vaccines & Immunotherapeutics》：Mapping research trends in esophageal cancer immunotherapy: A decade of thematic evolution and emerging priorities

这篇文献计量学综述系统梳理了2015-2024年间食管癌免疫治疗的研究全景。研究揭示了该领域从早期聚焦PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点，向联合疗法、肿瘤微环境调控及生物标志物等新兴热点演进的清晰脉络，为未来的临床创新与研究方向提供了宝贵见解。

　　

食管癌免疫治疗研究趋势图谱：十年主题演变与新兴优先领域

摘要

免疫疗法已成为包括食管癌在内的多种癌症的关键治疗手段，在提高生存率和实现个性化医疗方面展现出巨大潜力。然而，在识别预测性生物标志物、优化联合疗法以及管理免疫治疗相关不良事件方面仍存在重大挑战。这项文献计量学研究分析了Web of Science核心合集中，过去10年（2015年1月1日至2024年10月14日）发表的与食管癌免疫治疗管理相关的出版物。通过关键词共现和共被引分析，识别了该领域的关键贡献者、核心主题和具有影响力的文献。分析共纳入545篇关于食管癌免疫治疗的出版物。自2019年起，发文量急剧增加，并在2021年至2023年间达到峰值。中国成为最主要的贡献者，占总发文量的67.7%，而郑州大学在所有机构中发文量最高。突出的个人贡献者包括日本的Ken Kato和中国的沈琳。研究热点集中在PD-1/PD-L1抑制剂、联合疗法和肿瘤微环境调控。值得注意的是，研究焦点存在明显的时间演变趋势：早期研究强调特定的免疫检查点靶点和药物（如PD-1、Pembrolizumab和CTLA-4），随后转向涉及肿瘤微环境、治疗抵抗和预后的机制性研究。本研究全面概述了免疫疗法在食管癌管理中的应用现状，为未来研究指明了方向，并为临床创新提供了有价值的见解。

引言

食管癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的主要原因之一，每年报告的新病例超过60万例，死亡人数约54万例。疾病负担呈现出显著的地域差异——东亚，尤其是中国，占全球病例和死亡人数的一半以上，而北美和欧洲的发病率相对较低。两种主要类型是食管鳞状细胞癌（ESCC）和食管腺癌（EAC）。ESCC在东亚和非洲占主导地位，与吸烟、饮酒、频繁饮用热饮和食用腌制食品等生活方式选择有关。相比之下，EAC在西方国家更为常见，与慢性胃食管反流病、Barrett食管和肥胖有关。这些关联在近期的大规模流行病学研究和当代综述中得到了持续证实。这些亚型不仅流行病学分布和病因因素不同，其基因组图谱也存在差异。ESCC的特征是TP53频繁改变、SOX2扩增和NOTCH1突变，而EAC通常表现为TP53、ERBB2（HER2）和KRAS突变。尽管手术、放疗和化疗取得了进展，这些传统疗法在晚期疾病中的疗效有限。高复发率和不良预后使得全球5年生存率低于20%，凸显了对更有效治疗策略的迫切需求。

近年来，免疫疗法已成为癌症治疗的一种突破性模式，展现出巨大潜力。其中研究最广泛的靶点是免疫检查点蛋白程序性死亡-1（PD-1）及其配体PD-L1（程序性死亡配体1）。在生理条件下，活化T细胞上表达的PD-1与抗原呈递细胞上的PD-L1结合以维持免疫稳态。然而，肿瘤细胞常常过度表达PD-L1，后者与T细胞上的PD-1相互作用，抑制T细胞活性，促进免疫逃逸。针对这一通路的免疫检查点抑制剂在恢复抗肿瘤免疫反应方面显示出显著疗效。这些抑制剂推动了治疗各种癌症的重大进展。在食管癌的背景下，PD-1抑制剂，如Pembrolizumab，已获批用于治疗晚期疾病，在临床试验中显示出相当的疗效。此外，其他免疫治疗方法，包括T细胞疗法和癌症疫苗，也在积极探索和完善中。这些进展反映了更广泛的研究趋势，即从单一疗法转向旨在克服耐药性和增强长期治疗效果的整合性多模式方法。

尽管免疫疗法在食管癌治疗中取得了显著进展，但其临床应用仍面临若干挑战。这些挑战包括低应答率、治疗复发和耐药性，以及缺乏预测疗效的有效生物标志物。此外，优化联合疗法仍然是迫切需求。近年来，研究重点逐渐从针对PD-1/PD-L1的单一疗法转向更综合的方法，例如肿瘤微环境调控、生物标志物引导的治疗和个性化免疫治疗组合。这些不断演变的趋势凸显了对该领域进行系统性概述的必要性。文献计量分析是一种基于引文模式、合著网络和关键词共现来评估学术文献的定量方法。它使研究人员能够描绘科学发展，识别有影响力的贡献者，并揭示特定领域的新兴趋势。因此，本研究对全球研究进行了文献计量分析，重点关注食管癌免疫治疗的主要主题和新兴趋势。利用CiteSpace和VOSviewer等文献计量工具，本研究将从多个维度提供综合分析，包括研究趋势、主要贡献者、热点分析和主题演变。目的是为未来的研究提供信息，并促进免疫疗法在食管恶性肿瘤治疗中的持续进步。

材料和方法

本研究使用的数据来源于WOS核心合集数据库，这是一个在全球范围内具有影响力的学术引文资源，广泛应用于文献计量研究。文献检索于2024年10月14日进行。检索策略采用以下查询式：主题检索（TS）=（（食管癌 OR 食管癌 OR 食管癌 OR 食管癌 OR 食管癌 OR 食管肿瘤 OR 食管肿瘤）AND（免疫疗法 OR 免疫疗法 OR 免疫治疗））。搜索的时间范围从2015年1月1日到2024年10月14日，涵盖了十年间发表的所有与食管癌免疫治疗相关的文献。这一时间跨度和策略确保了检索到的数据既全面又最新。文献的纳入标准包括：文章类型（研究文章和综述）、英语、研究主题与食管癌免疫治疗相关以及全文可获取。排除标准包括：被撤回的文章、无法获取全文的文档、非英语文章，以及不直接关注食管癌免疫治疗的研究——例如，涉及其他癌症类型、没有疾病特异性应用的基础免疫机制研究，或不专注于食管癌的一般免疫治疗综述——通过摘要审查确定。所有筛选后的文献均以纯文本格式导出，包含完整的记录以确保后续分析的完整性和准确性。

文献计量分析应用于本研究，以定量评估食管癌免疫治疗的全球研究，包括发表趋势、合作网络、引文关系和研究热点。通过整合绩效分析和可视化映射技术，这种方法能够系统地识别该领域的关键贡献者、有影响力的文献和新兴研究主题。

导出所有检索到的文献数据后，使用CiteSpace 6.3.R1软件进行数据去重，以确认记录的唯一性和精确性。数据清洗后，使用CiteSpace和VOSviewer 1.6.20这两个广泛认可的文献计量分析工具进行进一步分析。在CiteSpace中，时间切片设置为2015年至2024年，间隔1年，并应用突发检测来识别新兴关键词和参考文献。在VOSviewer中，对作者、机构、国家和关键词的分析使用完整计数，即每个贡献实体在每篇出版物中计数一次。国家层面的贡献基于Web of Science地址字段中记录的作者隶属信息确定，涉及国际合作的文章会分配给所有参与国家，无论作者顺序如何。机构层面的贡献使用相同的基于隶属关系的方法计算，即每篇出版物中列出的每个机构在完整计数方案下计数一次。未应用分数计数，除了CiteSpace和VOSviewer基于原始Web of Science元数据实施的默认数据标准化程序外，未对作者姓名、机构隶属关系或国家信息进行额外的规范化处理。CiteSpace用于识别突发术语并在指定的时间片内生成共被引聚类，而VOSviewer则用于创建研究主题的可视化图谱，有助于识别和解释该领域的新兴趋势和关键贡献者。对于关键词的共现分析，设置了至少出现30次的阈值，以识别该领域高频率的核心主题。手动过滤掉“食管癌”、“免疫疗法”和“癌症”等一般术语后，保留了39个关键词来代表核心研究热点。年度发文量和被引趋势使用CiteSpace和VOSviewer内置的统计模块，基于Web of Science元数据中的出版年份和被引次数字段提取。

结果

发文量

本分析包含545篇出版物，由来自41个国家或地区、780个机构的3621名研究人员贡献。这些出版物分布在192种期刊上，引用了来自2184种期刊的15462篇参考文献。其中，382篇（70.09%）为研究文章，163篇（29.91%）为综述文章。

发文趋势

从2015年到2024年，食管癌免疫治疗的研究显示出大幅增长，突显了该领域日益增长的兴趣和探索。在初始阶段（2015-2018年），研究稀少，年发文率低，表明该领域发展处于探索阶段。然而，从2019年开始，发文量激增，在2021年至2023年间达到峰值，标志着该领域进入了快速发展阶段。这一趋势与免疫疗法技术的成熟及其在肿瘤学中应用的扩大相一致。全球研究兴趣的显著增加突显了免疫疗法在食管癌治疗中的巨大潜力。即使在2024年，发文量依然强劲，反映了该领域持续的关注度和活跃的研究势头。

主要贡献者

在国家层面，中国的发文量领先全球，占369篇（67.71%）。自2018年以来，中国的产出激增，超过了美国，并显示出强劲的增长轨迹。这种主导地位也体现在全球发文量分布中。其他贡献者，包括日本、英国和德国，显示出稳定但较小的增长，表明了对该领域持续的投资。这些国家地理上分布在东亚、欧洲和北美，突出了食管癌免疫治疗研究的广泛国际参与度。在影响力方面，荷兰尽管只贡献了11篇论文，但每篇文章平均被引32.64次，显示出显著的研究质量。同样，韩国和法国的平均被引次数也分别高达29.70和29.71。相比之下，中国尽管发文量高，但平均被引率较低，为11.35。

在国际合作网络中，中国、美国和日本占据核心地位。中国广泛的合作增强了其全球研究影响力，而美国尽管发文量较少，但通过频繁的合作伙伴关系加强了其学术地位。这些模式凸显了一种由高产出的亚洲国家和高度互联的西方合作伙伴组成的合作结构。

在发文量最高的十个机构中，九个来自中国，突显了中国在该领域的强大影响力。郑州大学以40篇论文领先，突显了其在食管癌免疫治疗研究中的核心作用。日本的国立癌症中心医院东院是前十名中唯一的非中国机构，其平均每篇文章被引次数高达28次。

在发文量和被引次数领先的期刊方面。《免疫学前沿》以43篇文章位居榜首，其次是《肿瘤学前沿》，有36篇。而《未来肿瘤学》虽然只发表了10篇文章，但其平均被引率高达30.7，突显了其重大影响力。在被高度引用的期刊中，《临床肿瘤学杂志》以2015次被引和42.1的影响因子领先。《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀肿瘤学》也表现突出，被引次数分别为1053和1043，并且拥有顶级影响因子，突显了它们在推进食管癌免疫治疗研究中的关键作用。

在最活跃的作者方面，日本的Ken Kato以15篇论文和426次被引位居榜首，其次是中国的沈琳，有10篇论文。日本作者Takashi Kojima和Toshihiko Doi虽然发表论文较少，但显示出很高的影响力，平均每篇文章被引次数分别为37.89和42.25次。

总体观察，中国在发文量和机构贡献方面领先，而日本在研究质量方面表现出色，两国都在推进食管癌免疫治疗研究中发挥着关键作用。

研究热点和主题演变

基于关键词共现分析，经过筛选共识别出39个高频术语，代表了核心研究热点。关键词密度图突出了当前研究的重点领域。诸如“免疫检查点抑制剂”、“化疗”、“生存率”、“程序性死亡配体1表达”和“放化疗”等突出术语占据了中央密度区域，标志着它们的重要性。此外，“纳武利尤单抗”、“派姆单抗”、“联合疗法”、“放射疗法”和“预后”等术语表明，近年来对联合治疗策略和生存预后分析的重视程度日益增加。

新兴关键词分析揭示了研究重点的演变。早期的突发术语主要与特定的免疫治疗靶点和药物相关，如“PD-1”、“Pembrolizumab”和“CTLA-4”，反映了一个研究集中于推进和应用免疫检查点抑制剂的时期。随着时间的推移，重点转向更深入的机制研究，“肿瘤微环境”、“耐药性”和“预后”等术语开始涌现。这种转变突显了对理解免疫治疗分子机制及其在不同病理背景下适应性反应的日益增长的兴趣。最近，“生物标志物”、“联合疗法”和“安全性”等关键词浮出水面，突显了对个性化治疗策略和免疫疗法联合使用日益增加的重视。

确定的研究空白

基于文献计量分析，确定了食管癌免疫治疗研究中几个探索不足的领域。首先，某些主题，包括联合免疫治疗策略和肿瘤微环境靶向疗法，在分析的关键词中出现频率较低，表明研究活跃度相对较低。其次，虽然中国在发文量上领先，但其他国家贡献甚微，表明研究产出可能存在地理差距。第三，共被引和期刊分析显示，特定的治疗模式和新兴的治疗靶点相关的出版物相对较少。这些观察结果直接来源于分析的发表和被引数据，客观概述了该领域未被充分研究的领域。

引文分析

基于共被引分析，我们识别了与食管癌免疫治疗相关的关键研究主题和高被引文献。共被引网络和聚类图谱展示了几个核心主题，其中“免疫学”和“肿瘤学”是研究的中心支柱，强调了它们在推进该领域中的关键作用。此外，“药理学”和“外科学”等聚类反映了该研究领域的跨学科性质。

共被引频率分析揭示了12个主要聚类，涵盖了从基础免疫机制到临床应用的广泛领域。高被引次数最高的前5篇论文对推进食管癌免疫治疗做出了重要贡献。例如，Kato等人比较纳武利尤单抗与化疗的研究（被引183次）和Kojima等人关于Pembrolizumab疗效的研究（被引179次），为后续研究奠定了重要的理论和实践框架。

讨论

这项文献计量分析为食管癌免疫治疗领域的全球研究格局和演变热点提供了广阔的视角。中国在发文量上领先，高产出的机构和作者集中在中国。这种主导地位可能与食管癌在中国的流行病学特征有关，全球超过50%的病例和死亡发生在中国。先前一项关于食管癌PD-1/PD-L1免疫治疗的文献计量分析也报告了类似的发文趋势，同样指出中国在产出方面领先，但相对被引影响力较低。然而，荷兰和日本等国家在被引影响力方面表现突出，突显了不同国家间研究质量和主题焦点的差异。这些发现与Bornmann & Leydesdorff关于高产国家和高影响力国家之间引文表现差异的观察相符。关键词共现分析揭示了研究重点的转变，从早期对PD-1/PD-L1抑制剂的研究，转向日益关注“生物标志物”和“肿瘤微环境”，这表明了未来研究的新兴优先事项。近期强调预测性生物标志物和微环境靶向策略在食管癌免疫治疗中的重要性的临床综述也记录了这种主题转变。共被引分析强调了关于纳武利尤单抗和Pembrolizumab等药物的临床试验论文的关键作用，这些论文已成为优化治疗策略的核心参考文献。此外，共被引聚类突显了“药理学”和“外科学”等领域跨学科研究日益增长的重要性，这些领域正在为治疗食管癌的新多学科方法奠定基础。

基于我们的文献计量分析，可以总结过去十年不同免疫治疗策略在食管癌中的发文趋势。对于免疫检查点抑制剂，自2015年以来发文量稳步增长，中国和日本在产出上领先，反映了这些国家的高疾病负担和研究能力。疫苗相关研究，特别是树突状细胞策略，显示出相似的时间增长模式，早期发文出现在日本，后来扩展到中国，表明对这一生物方法的关注正在发展。联合疗法的出版物，涉及免疫检查点抑制剂与化疗、放疗或靶向药物的组合，近年来也显示出显著增长，主要由中国、美国和日本贡献。总的来说，这些趋势突显了研究注意力正日益分散到多种免疫治疗方法上，时间和地理模式为食管癌免疫治疗研究中不断变化的焦点和合作格局提供了见解。

在文献计量分析中，关键词突现揭示了特定时间框架内的新兴研究热点。食管癌免疫治疗的早期突现关键词包括“pembrolizumab”、“checkpoint inhibitors”、“PD-L1”和“dendritic cells”等术语。先前免疫治疗相关的文献计量分析也报告了类似的早期阶段突现术语，反映了这些分子在塑造研究格局中的基础性作用。PD-1和PD-L1抑制剂现在是使用最广泛和最有效的癌症免疫疗法之一。Pembrolizumab和Nivolumab是旨在抑制PD-1与其配体PD-L1结合的单克隆抗体，从而阻断该信号通路。这种阻断作用激活淋巴细胞，抵消T细胞抑制，并增强机体对肿瘤的免疫反应。KEYNOTE-180、KEYNOTE-181和ATTRACTION-3等关键试验强调了这些抑制剂的临床疗效。Pembrolizumab和Nivolumab在治疗晚期食管鳞状细胞癌方面均显示出显著潜力。KEYNOTE-180和181试验证明，Pembrolizumab单药疗法显著延长了晚期ESCC患者的总生存期（9.3 vs. 6.7个月），特别是在联合阳性评分值达到10或更高的患者中。此外，与化疗相比，Pembrolizumab表现出更少的3级或更高级别的免疫相关不良事件。同样，ATTRACTION-3研究强调了纳武利尤单抗在后续治疗线中的益处，显示出总生存期的显著改善（10.9 vs. 8.4个月）和更好的安全性。因此，纳武利尤单抗和Pembrolizumab均获批作为CPS ≥ 10的ESCC病例的一线选择，以及广泛的二线单药疗法。

除了免疫检查点抑制剂，主动疫苗疗法也成为了早期研究热点。一项关于癌症疫苗的文献计量研究支持了这一观察，该研究将“树突状细胞”确定为关键的早期突现术语之一，并强调了其在疫苗开发和肿瘤微环境相互作用中的核心作用。树突状细胞疫苗疗法是一种创新的癌症免疫治疗策略，旨在通过呈递肿瘤相关肽抗原来触发癌症特异性免疫反应。树突状细胞作为高效的抗原呈递细胞，捕获垂死的肿瘤细胞，并通过主要组织相容性复合体（MHC）分子处理相关肽。这一过程通过吸引幼稚T细胞和记忆T细胞来调节T细胞反应，使树突状细胞成为癌症疫苗治疗的关键参与者。在实践中，单核细胞被培养形成未成熟的树突状细胞，然后用特定的细胞因子使其成熟，以增强其T细胞激活功能。随后，将活化的树突状细胞注射给患者，在那里它们促使T细胞迁移到表达抗原的部位，引发细胞毒性T细胞反应。临床前研究已经证明了基于树突状细胞的策略对食管癌细胞系具有显著的抗肿瘤作用，二期临床试验正在评估其可行性和有效性。鉴于中国在食管癌免疫治疗研究中的主导地位以及ESCC的高患病率，中国90%的食管癌患者为ESCC，“食管鳞状细胞癌”这一突现关键词反映了中国学者研究兴趣的焦点。

尽管免疫疗法在持久缓解率和可控安全性方面取得了显著改善，但单一疗法对超过67%的患者仍然无效。最近的综述和荟萃分析也支持这一趋势，强调了将免疫检查点抑制剂与化疗、放疗、靶向治疗或抗血管生成药物联合使用以克服耐药性和改善结果的重要临床价值。因此，研究人员越来越关注寻找克服耐药性的新策略，特别是通过联合疗法。免疫疗法联合化疗和放疗的作用机制涉及多个复杂通路。放化疗不仅直接杀死肿瘤细胞，释放肿瘤抗原以增强T细胞识别，还上调细胞表面标记物和MHC-I分子的表达，从而增强免疫识别。此外，放化疗重塑肿瘤微环境，增强淋巴细胞浸润，激活树突状细胞，抑制调节性T细胞，并促进淋巴细胞增殖和迁移，所有这些都增强了整体的抗肿瘤免疫能力。在评估双重免疫疗法疗效的Checkmate-648试验中，纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合的双重免疫疗法显著改善了食管癌患者的总生存期，同时表现出更少的严重治疗相关不良事件。此外，人类表皮生长因子受体2（HER-2）是一种致癌基因，在食管癌中过度表达，与不良预后相关。据报道，抗HER2药物可上调肿瘤细胞上的PD-L1表达，从而增强免疫疗法的疗效。临床研究表明，将Pembrolizumab与Margetuximab（一种HER2靶向单克隆抗体）联合使用显示出协同抗肿瘤活性。此外，数据表明抗血管生成药物可以上调PD-L1水平，减少调节性T细胞等免疫抑制细胞，并增强抗原呈递细胞与树突状细胞之间的相互作用。这提高了CD8⁺T细胞的浸润，进而放大了抗肿瘤免疫反应。研究还表明，在难治性食管鳞状细胞癌中，将抗血管生成药物阿帕替尼与免疫检查点抑制剂联合使用，在改善患者预后方面具有巨大潜力。

肿瘤微环境由围绕肿瘤细胞的细胞和非细胞成分组成，包括免疫细胞、细胞外基质、血管和可溶性分子。它在肿瘤的发生、进展、转移和治疗反应中至关重要。它影响肿瘤的形成、生长、侵袭以及治疗的有效性。在这个微环境中，不同的成分以复杂的方式相互作用——有时促进肿瘤进展，而有时可能抑制它。肿瘤微环境中的关键免疫抑制因子是肿瘤相关巨噬细胞，尤其是M2亚型。M2巨噬细胞由IL-4、IL-13、IL-10和M-CSF诱导，与具有细胞毒性的M1巨噬细胞不同，它通过促进抗炎环境来限制有效的免疫反应。它们还通过分泌CCL22来招募调节性T细胞，进一步增强免疫抑制。肿瘤微环境的免疫抑制性质已被证明限制了基于树突状细胞的疫苗的有效性。重塑肿瘤微环境和增强免疫激活的一种有前景的方法是将树突状细胞疫苗与放射疗法相结合。

免疫疗法在食管癌治疗中显示出巨大前景；然而，迫切需要进一步研究以确定能够预测治疗结果的可靠生物标志物。突现关键词分析突出了三个潜在的重要生物标志物：肿瘤突变负荷、肿瘤浸润淋巴细胞和PD-L1表达。肿瘤突变负荷代表肿瘤细胞中存在的突变数量，是肿瘤内遗传变异性的关键标志物。越来越多的证据表明，高突变负荷与更好的免疫疗法结果相关。这是因为突变可以产生新抗原，进而通过T细胞激活刺激免疫反应。肿瘤浸润淋巴细胞，尤其是细胞毒性CD8⁺T细胞的密度，提供了肿瘤微环境中免疫细胞浸润的信息。TIL升高通常与更好的预后和增强的免疫治疗反应相关，这表明肿瘤内强烈的免疫存在与更好的治疗效果相关。肿瘤细胞上的PD-L1表达作为一种免疫抑制机制，抑制免疫反应。虽然一些研究表明PD-L1表达可能与免疫检查点抑制剂的良好结果相关，但其作为预测性生物标志物的可靠性和一致性仍存在争议。最后，安全性仍然是免疫疗法广泛应用的一个关键问题。迫切需要新的生物标志物来预测和减轻严重的免疫相关不良反应，这可能有助于在减少对患者伤害的同时扩大免疫疗法的使用。

尽管食管癌免疫治疗相关出版物快速增长，但几个重要的知识空白仍然明显。首先