《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research》：Neutrophil-mediated modulation of tumor angiogenesis: From proangiogenic mediators to extracellular vesicles
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本综述系统阐述了肿瘤血管生成（Angiogenesis）的分子机制及其在肿瘤微环境（TME）中的失调，并聚焦于中性粒细胞（Neutrophils）在此过程中的双重与核心作用。文章不仅总结了促血管（如VEGF-A、FGF、PDGF）与抗血管（如Ang、TSP-1/2）信号介导的“血管生成开关”（Angiogenic switch）机制，还深入探讨了促瘤（pro-tumor）与抗瘤（anti-tumor）表型中性粒细胞通过分泌多种因子、形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等方式调控血管生成的复杂网络。最后，文章前瞻性地综述了新兴的细胞间通讯载体——小细胞外囊泡（sEVs）——如何作为中性粒细胞调节血管生成、上皮-间质转化（EMT）、治疗抵抗等过程的关键媒介，指出其作为潜在治疗靶点的研究价值与前景。
前言
血管生成是从已有血管网络中形成新血管的过程，是组织修复、胚胎发育的基础，也是肿瘤生长、侵袭和转移的关键驱动力。在生理状态下，促血管生成与抗血管生成信号之间维持着精密的平衡。然而，在肿瘤发生发展中，这种平衡被打破，发生所谓的“血管生成开关”，导致失控的、结构异常的新生血管形成，为肿瘤输送氧气和养分，并开辟转移通道。此过程涉及复杂的分子网络和多细胞间的交互作用，其中，中性粒细胞——循环中最丰富的免疫细胞——及其释放的细胞外囊泡，正日益被视为肿瘤血管生成的核心调节者。
肿瘤微环境中的血管生成：分子因子与机制
血管生成受多种细胞（如内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞、血小板、中性粒细胞和癌细胞）释放的化学信号调控。其中，以血管内皮生长因子A（VEGF-A）、成纤维细胞生长因子（FGF-1/-2）、血小板衍生生长因子（PDGF）、血管生成素（Ang-1/-2）和转化生长因子-β（TGF-β）为代表的生长因子家族起着核心作用，它们通过激活内皮细胞（ECs）内复杂的信号通路（如MAPK/ERK、PI3K/AKT、Notch/Dll4等），刺激其增殖、迁移、存活及细胞外基质（ECM）重塑。
肿瘤血管生成可通过多种机制进行。最常见的“出芽式血管生成”涉及在缺氧、创伤或VEGF-A刺激下，内皮细胞分化为引导血管延伸的“尖端细胞”和增殖形成血管管腔的“柄细胞”。另一种是“套叠式血管生成”，即现有血管通过形成血管内柱而分裂成两个，此过程快速且不依赖于内皮细胞大量增殖。此外，还包括血管共择、血管拟态、血管发生和癌细胞转分化等不常见模型。这些机制在肿瘤中常共存，形成复杂且高度异质性的血管网络，为肿瘤的适应性和侵袭性提供了基础。
中性粒细胞在肿瘤血管生成中的双重作用
中性粒细胞具有高度可塑性，在肿瘤微环境中可分化为促肿瘤和抗肿瘤两种表型，对血管生成产生截然相反的影响。
促肿瘤中性粒细胞通过分泌VEGF-A、TGF-β、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、白细胞介素-8（IL-8）等促血管因子，以及形成中性粒细胞胞外陷阱（NETs），积极促进血管生成。MMP-9可降解细胞外基质，释放并激活贮存在其中的VEGF-A和FGF-2。此外，促肿瘤中性粒细胞还分泌IL-17、抑瘤素M、BV8以及警报素S100A8/S100A9等因子，通过激活内皮细胞中的JAK/STAT3、MAPK/ERK、PI3K/Akt等信号通路，支持内皮细胞生存、增殖和迁移，驱动异常血管的形成。高水平的肿瘤浸润中性粒细胞与多种癌症（如黑色素瘤、乳腺癌、头颈癌）的不良预后相关。
相反，抗肿瘤中性粒细胞则通过分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-12以及趋化因子CXCL9/10等，抑制血管生成，限制肿瘤扩张。它们通常与干扰素和TNFα依赖的信号通路（如STAT1和NF-κB）相关。
小细胞外囊泡作为血管生成的调节因子
小细胞外囊泡（sEVs）是直径30-200纳米、由多泡体与细胞膜融合后释放的脂质双层囊泡，携带蛋白质、核酸（miRNA、lncRNA等）和代谢物，是细胞间通讯的重要载体。中性粒细胞来源的sEVs（NEX）正逐渐被认识到是中性粒细胞调节肿瘤微环境，特别是影响血管生成、上皮-间质转化（EMT）和治疗抵抗的新兴机制。
研究表明，促肿瘤中性粒细胞释放的sEVs能将特定的microRNA（如miR-4745、miR-3911、miR-9）和piRNA（如piR-hsa-17,560）递送至癌细胞，通过调控靶基因（如SLIT2、ACSL4、FTO/ZEB1轴）的表达，抑制肿瘤抑制通路、阻碍铁死亡、诱导EMT，从而促进癌细胞存活、侵袭、转移及化疗抵抗。其中，由衰老中性粒细胞在化疗后分泌的NEX，通过激活STAT3/piR-hsa-17,560/FTO/ZEB1/m6A通路，显著增强了肿瘤血管生成。这些发现揭示了中性粒细胞与癌细胞之间存在一种动态、双向的sEVs介导的通信，深刻影响着肿瘤进展的多个方面。
结论与展望
中性粒细胞通过可溶性介质和sEVs对肿瘤血管生成施加复杂而关键的调节作用。促肿瘤表型驱动异常的血管新生，支持肿瘤生长和转移；而抗肿瘤表型则发挥抑制作用。新兴的中性粒细胞来源sEVs研究，揭示了一种不依赖直接细胞接触的、精细的远程调控网络，在EMT、代谢重编程和治疗抵抗中扮演重要角色。尽管其具体机制和整体影响尚需深入探索，但靶向特定表型的中性粒细胞或其分泌的sEVs，可能为开发新的抗血管生成和癌症治疗策略提供有前景的方向。
