《Biomass and Bioenergy》：A systematic review of synergistic effects of additives on organic waste composting
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靶向递送与近红外响应多功能纳米平台协同化疗光热治疗显著提高黑色素瘤治疗效果和影像学检测灵敏度。
Reyhaneh Fazeli | Mina Alikhani | Sirous Nekouei | Asma Ghaemi | Khalil Abnous | Seyed Mohammad Taghdisi | Mohammad Ramezani | Mona Alibolandi
伊朗马什哈德医科大学学生研究委员会
摘要
化疗光热疗法（chemo-PTT）将化疗与光热消融结合在一起，与单一模式治疗相比，显示出提高抗肿瘤效果的前景。然而，像黑色素瘤这样的侵袭性恶性肿瘤仍然需要更高效、更具靶向性和成像引导的治疗平台。本研究的目的是开发一种近红外（NIR）响应性的治疗纳米平台，该平台能够实现靶向药物递送、控制释放以及协同的化疗光热疗法。为此，金纳米星（AuNSts）被涂覆了一层介孔有机硅（MOSNPs），随后包裹多柔比星（DOX），形成AuNSts@MOSNPs@DOX复合物。为了提高生物相容性和延长系统循环时间，这些纳米颗粒进一步被封装在B16F0癌细胞膜（CCM）中，从而起到仿生门控的作用。最终，通过Sgc-8c适配体偶联，得到了专门用于黑色素瘤治疗的靶向构建体Apt-AuNSts@MOSNPs@DOX@CCM。值得注意的是，这项工作提出了一种新颖的双响应性仿生策略，结合了癌细胞膜伪装和适配体介导的主动靶向，从而提高了肿瘤特异性，并实现了成像引导的化疗光热疗法。该纳米平台表现出较高的多柔比星负载能力（31.79% ± 5.4%）和负载效率（79.45% ± 13.5%），并且具有NIR触发下的药物释放特性。在B16F0黑色素瘤细胞的体外研究中，与非靶向系统相比，适配体功能化的纳米颗粒显示出显著增加的细胞摄取率和细胞毒性（p < 0.001）。在携带黑色素瘤的小鼠体内的评估显示，Apt-AuNSts@MOSNPs@DOX@CCM结合808 nm激光照射可诱导肿瘤完全消退，实现100%的生存率，并增强了计算机断层扫描（CT）对比度。总体而言，这种多功能纳米平台为有效的黑色素瘤治疗提供了一种有前景的靶向、成像引导策略。
引言
黑色素瘤被认为是最具侵袭性和致命性的皮肤癌类型，以其快速生长和易向身体不同部位扩散的特性而闻名[1]。尽管目前的治疗手段如手术、化疗和免疫疗法显示出良好的效果，但黑色素瘤的治疗仍然是一个重大挑战[2]。这一挑战的主要原因是黑色素瘤具有很强的耐药性发展倾向，以及通常与治疗方案相关的严重副作用。随着全球黑色素瘤病例和死亡率的增加，简化早期检测方法和提高治疗效果成为医学研究的重点[3]。
癌症是全球主要的死亡原因之一，因此需要高效的治疗技术。下一代纳米材料和纳米载体的引入在肿瘤药物递送方面取得了显著进展[4]。大多数纳米载体的主要目标是保护药物免受系统给药后的过早降解，并确保其准确递送到肿瘤部位[5]。同时，新的方法旨在减少正常组织中的药物水平，以减轻不良反应。这些纳米载体通过被动靶向（即通过肿瘤的渗漏血管）和/或通过配体进行主动靶向来促进药物释放，从而增强肿瘤内的细胞摄取[6][7]。这种方法可以显著提高抗肿瘤效果，大幅提高治疗效果指数。纳米颗粒的合理设计至关重要，因为它们的结构和物理特性（如大小、电荷、形状和表面组成）直接影响生物分布、药代动力学、内化途径和药物安全性[8]。
结合成像和治疗能力的纳米平台彻底改变了癌症治疗的精准医学。在癌症早期阶段进行检测可以带来成功的治疗，而延迟检测则会导致癌细胞进入血液循环，从而导致转移和治疗失败[9][10]。治疗纳米平台的开发对于癌症的诊断、治疗和预防扩散至关重要[11]。目前的癌症治疗方法（包括化疗和放疗）缺乏精准性，因为它们在杀伤癌细胞的同时也会损害健康组织。光热疗法（PTT）是一种先进的治疗方式，能够以最小的副作用和强大的转移抑制效果摧毁肿瘤[12][13]。光热疗法系统中的光热剂将近红外（NIR）光转化为热能，从而通过局部消融实现肿瘤破坏[14]。PTT系统中使用的光热剂包括金纳米颗粒（AuNPs）[15][16]、MoS2纳米片[17]、多巴胺（PDA）[18]和CuS超结构[19]。
AuNPs的优异物理化学和光学特性使其适用于肿瘤靶向、成像和光热疗法[20][21][22]。最近在金纳米颗粒系统方面的发展显示出治疗癌症的巨大潜力[23]。这些研究主要集中在各种金纳米颗粒形状上，包括纳米笼[14][24]、纳米棒[25]和纳米星[10][20][26]，以提高癌症治疗效果。由于AuNPs出色的生物相容性和低毒性，它们是最有前景的安全有效治疗候选者[24]。
各向异性的金纳米颗粒表现出强烈的局部表面等离子体共振（LSPR），能够有效吸收近红外（NIR）光并将其转化为热量。它们的独特性质使其成为光热癌症治疗的理想候选者[25][26]。在这些各向异性形状中，金纳米星（AuNSts）具有多个高曲率分支，表现出优异的光能转换效率。这种效率的提升归因于分支尖端局部电磁场的显著放大作用，这些分支尖端形成了多个集中的热点[27]。
基于二氧化硅的纳米颗粒因其优异的物理化学性质和FDA对生物医学应用的批准而受到广泛关注[28]。它们的介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNPs）具有多种重要特性，包括高表面积、多功能修饰和可调孔径，适用于药物递送、治疗纳米医学和组织工程[29]。
尽管在光动力和光热疗法中使用MSNPs取得了显著进展，但其效率仍存在局限性，尤其是在针对深层肿瘤时[30]。为了克服这些障碍，许多研究报道了开发了具有刺激响应性的MSNPs，以增强药物溶解度和减少副作用[31]。最近，介孔有机硅纳米颗粒（MOSNPs）作为一种有前景的替代品出现，结合了有机和无机成分，以提高稳定性和控制药物释放[32][33]。最近关于将可降解聚合物和二硫键引入二氧化硅框架的研究提出了一种新的有效方法，生成了具有主动靶向、安全降解和治疗后从体内清除能力的生物相容性纳米载体[34]。
在功能化纳米颗粒（NPs）的各种技术中，细胞膜伪装方法是一种自上而下的方法，涉及将源细胞的表面标记直接转移到NPs上[35]。研究人员已经成功地将NPs与来自红细胞[38]、免疫细胞[39]、血小板[40]、干细胞[41][42]甚至癌细胞的膜进行涂层，以延长血液循环时间、逃避免疫清除并提高肿瘤靶向性[36]。
多种配体（包括适配体、抗体、肽、维生素和小分子）被用于提高纳米颗粒的靶向效率。其中，适配体已被证明是通过修饰纳米颗粒表面来靶向肿瘤组织的有效配体[37][38][39]。
在知名的适配体中，Sgc8-c是一种41个碱基的DNA序列，能够强烈结合PTK7（酪氨酸蛋白激酶样7），这是一种在许多癌细胞膜上过度表达的受体。由于其高特异性和选择性，Sgc8-c被广泛认为是快速识别黑色素瘤的有用工具[12][14][40]。
结合介孔有机硅基药物装载、癌细胞膜伪装、主动适配体靶向和成像引导的化疗光热疗法的双响应性仿生纳米平台的开发仍然是一个相对未探索的领域。因此，本研究旨在设计和评估一种适配体靶向的、癌细胞膜包覆的金纳米星@介孔有机硅纳米载体，用于NIR触发药物释放、协同化疗光热疗法和CT成像引导的黑色素瘤治疗。这些多功能治疗纳米平台可以通过实现靶向治疗、外部控制的药物释放和实时诊断监测，为下一代精准癌症治疗铺平道路。
材料
十六烷基三甲基铵氯化物（CTAC）、双[3-(三乙氧基硅基)丙基]四硫化物（BTES）、硝酸银（AgNO3）、四氯金(III)酸三水合物（HAuCl4.3H2O）、N-羟基磺基琥珀酰亚胺（NHS）、3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物（MTT）和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDC）从Sigma-Aldrich（德国施内尔多夫）购买。其他化学品、溶剂和常规试剂从Merck（德国达姆施塔特）获得并使用。
Au种子和AuNSts的合成与表征
AuNSts最初是通过使用金纳米颗粒（AuNPs）作为成核种子制备的。这些AuNPs是按照Turkevich方法[47]生产的。在此方法中，柠檬酸钠不仅在再生过程中起着关键作用，还作为封端剂，通过在AuNPs表面形成一层吸附的柠檬酸阴离子来防止颗粒聚集[48]。如图S1所示，在大约540 nm处观察到的表面等离子体共振（SPR）峰证实了这一过程的成功。
结论
在这项工作中，我们成功开发了一种靶向的、仿生的、刺激响应性的纳米平台，用于成像引导的黑色素瘤化疗光热疗法。金纳米星（AuNSts）被封装在介孔有机硅层（MOSNPs）中，以实现高效的光热转换和高容量的多柔比星装载，同时提供NIR触发下的药物释放。将纳米颗粒涂覆在B16F0癌细胞膜（CCM）上，起到了生物相容性的分子门控作用，进一步改善了...
CRediT作者贡献声明
Reyhaneh Fazeli：撰写——原始草稿、方法学、研究、数据分析、数据管理。
Mina Alikhani：撰写——原始草稿、方法学、研究、数据分析、数据管理。
Sirous Nekouei：验证、研究。
Asma Ghaemi：研究。
Khalil Abnous：数据分析。
Seyed Mohammad Taghdisi：研究。
Mohammad Ramezani：监督。
Mona Alibolandi：撰写——审稿与编辑、监督、研究、概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
作者感谢马什哈德医科大学提供的财政支持（授权号：4021264）。他们还感谢马什哈德医科大学Ghaem医院的临床研究发展部门在本文撰写过程中的协助。
