《Biotechnology Advances》：Recent advances in computer-aided engineering of microbial synthesis and nutritional functions of fucosylated oligosaccharides
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岩藻糖化寡糖是母乳关键活性成分，具有益生元和病原体阻断功能，但天然提取受限。微生物生产通过合成生物学与代谢工程构建工程菌株，重点提升岩藻糖转移酶活性及GDP-L-岩藻糖等前体供应效率，结合计算辅助筛选酶和调控元件，推动规模化生产。
Jingyu Sun|Yinan Lin|Zhoupei Zou|Jingyi Liu|Zhengxin Chen|Yuxi Wen|Silu Li|Meijia He|Yufan Liu|Yihan Chen|Chao Zhao
福建农林大学海洋科学学院，中国福州350002
摘要
岩藻糖基化寡糖是人类母乳中的关键成分，通过其益生元特性和抑制病原体的作用对婴儿健康起着重要作用。从天然来源大规模提取这些物质具有挑战性，而化学合成和酶法合成方法成本较高。因此，微生物生产成为一种有前景的替代方案。这种方法主要依靠合成生物学和代谢工程策略来构建工程化微生物菌株，以实现高效生产目标寡糖的目标。为了提高生物合成效率，增加岩藻糖转移酶的活性并提供足够的前体（例如GDP-L-岩藻糖）是两个主要考虑的因素。此外，合理的设计和虚拟筛选可以用于选择合适的岩藻糖转移酶或调控基序，以促进岩藻糖基化寡糖的工业化应用。将生物信息学方法与合成生物学方法相结合，为精确和可扩展的生产提供了有力支持。本综述全面概述了岩藻糖基化寡糖的研究进展，总结了微生物生物合成方面的最新成果以及计算机辅助生产的潜力。
引言
世界卫生组织（WHO）建议婴儿在出生后的前六个月应纯母乳喂养（Meek和Noble，2022年）。这是因为母乳提供了全面的营养成分，这些成分以理想的比例存在，对支持婴儿在此阶段的生长和发展至关重要。在母乳的所有成分中，碳水化合物约占7%（Boquien，2018年），其中人类母乳寡糖（HMOs）最为重要。这些特殊的碳水化合物约占母乳中碳水化合物总量的五分之一，是继乳糖和脂质之后的第三大营养群（Thurl等人，2017年）。
HMOs可以分为酸性唾液酸化HMOs、中性非岩藻糖基化HMOs和中性岩藻糖基化HMOs（Zhu等人，2023b）。岩藻糖基化亚组是HMOs的主要组成部分，约占所有HMOs的60%，并具有许多健康益处（Wan等人，2020b）。这些HMOs有助于婴儿肠道细菌的发育并增强肠道屏障（Chen等人，2024a）。它们还作为免疫调节剂，阻止有害细菌附着并引发感染（Okburan和K?z?ler，2023）。此外，它们对婴儿大脑的发育也非常重要。中性岩藻糖基化HMOs的多种功能和活性使其成为理想的婴儿食品成分。此前，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲食品安全局（EFSA）也确认了使用中性岩藻糖基化HMOs（如2′-岩藻糖（2′-FL）和3-岩藻糖（3-FL）以及中性岩藻糖基化HMOs混合物（如乳-N-岩藻五糖I（LNFP I）/2′-FL和二岩藻糖（DFL）/2′-FL）作为婴儿食品补充剂的安全性（Du等人，2024b；Turck等人，2023b；Turck等人，2023a）。因此，为了推进这些活性物质的基础研究和商业化，当前的努力集中在通过计算方法辅助实现可扩展的生物合成生产，以提高工艺效率。
结构特征
岩藻糖基化是一种生化过程，通常由称为岩藻糖转移酶（FucT）的特定酶催化。这些酶可以将岩藻糖从供体分子（如GDP-L-岩藻糖）转移到受体分子上。这种修饰可能对这些分子的结构和功能产生显著影响，例如影响蛋白质-蛋白质相互作用、细胞黏附和免疫反应。HMOs是具有多种功能的不结合糖类（Bode，2012；Dinleyici等人，2023）。
微生物合成岩藻糖基化寡糖
先前的研究强调了提取人类母乳寡糖（HMOs）所面临的重大挑战。由于岩藻糖基化寡糖在自然界中的含量低且结构复杂，因此难以获得。这促使人们开发和完善了合成方法，这些方法对于高效组装这些生物活性寡糖非常有益（Hu等人，2022；Sprenger等人，2017）。化学合成是其中的一种方法……
辅助合成的新技术
近年来，计算机和人工智能技术取得了飞速发展，因此现在有许多研究在计算机上（in silico）进行合成，这种方法比传统方法更高效，能够加速工作流程并适应复杂条件（Landwehr等人，2025；Sun等人，2024）。在预测蛋白质结构、设计酶以及改造酶等方面取得了巨大进展……
结论与展望
岩藻糖基化寡糖作为人类母乳寡糖的关键衍生物，在肠道微生物群、病原体防御和免疫调节方面表现出显著的生物学活性。鉴于其强大的生理功能，岩藻糖基化寡糖作为一种新型功能性食品成分，已在多个国家和地区的相关法规框架中得到认可。人类母乳中大约含有200种不同的寡糖，但目前我们只能……
未引用的参考文献
Marcu ?等人，2022年
利益冲突声明
作者声明本研究是在没有任何可能被视为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。
致谢
该项目得到了福建省科技项目（2024N0069）和山东省重点研发计划（重大科技创新项目）（2025CXGC011113）的支持。
