通过整合炎症、免疫和代谢的多组学数据，发现了与治疗反应相关的抑郁症亚型

《Brain, Behavior, and Immunity》：Multi-omics integration of inflammation, immunity, and metabolism identifies depression subtypes associated with treatment response

本研究基于iMORE队列的多组学数据，整合细胞因子、代谢组及CyTOF检测，识别出抑郁症三种分子亚型（MoS1-3）。MoS2患者治疗反应最差，MoS1和MoS3疗效较好。生物标志物分析显示，MoS2以高甘油三酯和调节性T细胞增多为特征，MoS1以增强的T细胞活性和生长因子（如bFGF）升高为特征，MoS3则表现为单核细胞增多和T细胞/Treg减少。多变量Logistic回归证实亚型与治疗结局独立相关，为精准治疗提供新思路。

　　

段增|郑玉珍|赵雪|李思远|罗岚|谢伟杰|张平鳌|李冠军|何森|于义民|李华芳

中国上海交通大学医学院上海精神卫生中心精神病学系

摘要

背景

越来越多的证据表明，炎症、免疫功能障碍和代谢紊乱与重度抑郁症（MDD）有关。亚型分析可以减少MDD的异质性，显著提高治疗反应的预测性和个性化治疗效果。然而，目前仍缺乏有效的策略来整合多种多组学数据以进行亚型分析。因此，本研究利用飞行时间质谱（CyTOF） mass cytometry、细胞因子和代谢组学数据对抑郁症亚型进行了分析，旨在解释MDD的异质性并预测治疗反应。

方法

根据《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）标准，招募了134名MDD成年患者。其中83名患者接受了CyTOF、细胞因子和代谢组学检测，并被纳入后续的亚型分析。使用17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分在基线（w0）、4周（w4）和8周（w8）时评估抑郁症状的严重程度。利用R包“MOVICS”中的10种先进算法识别MDD患者的多组学亚型（MoSs）。

结果

本研究发现了三种MoS亚型（MoS1-3）。MoS2与较差的治疗反应相关，而MoS1和MoS3在8周时表现出更好的疗效（χ2 = 8.03，p = 0.020）。对加权和非加权样本进行了多变量逻辑回归分析，确认MoS亚型是治疗结果的独立预测因子。与MoS1相比，MoS2患者的治疗反应可能性显著降低（IPW加权：OR = 0.09，95% CI：0.02–0.34，p < 0.001；非加权：OR = 0.14，95% CI：0.03–0.53，p = 0.005），而MoS3之间没有显著差异。生物学上，MoS2的特点是甘油三酯显著升高和调节性T细胞亚群增加；MoS1的特点是T细胞活性增强和生长因子（如bFGF）升高；MoS3的特点是单核细胞升高、T细胞和Treg细胞水平降低以及细胞因子水平适中。

结论

这项探索性研究确定了三种具有不同生物学特征和不同治疗反应的MDD亚型——其中MoS2亚型的治疗效果最差。尽管这种分类有助于解释抑郁症的一些异质性，并可能与不同的抗抑郁治疗效果相关，但这些初步发现需要在独立队列中得到验证。

引言

重度抑郁症（MDD）是全球最常见和致残最严重的精神疾病之一，影响着全球超过3亿人，给个人和社会带来了沉重负担（Figueroa-Hall等人，2020年）。然而，抑郁症并非单一的疾病实体，而是一种具有显著异质性和病因复杂性的精神综合征，其病理生理机制多种多样（Buch和Liston，2021年；Wang和Song，2023年；Li和Yu，2023年）。抑郁症的异质性导致临床诊断不准确，这也影响了治疗结果的预测和治疗策略的选择。大约30%的患者在接受两种或更多种一线抗抑郁药物治疗后未能达到缓解（Kverno和Mangano，2021年）。因此，识别不同的亚型对于更精确地诊断和治疗MDD至关重要（Kessing，2007年）。

单一生物标志物或少数标志物的组合可能不足以完全反映抑郁症的高异质性（Hagenberg等人，2025年）。多组学技术通过整合多个层面的生物信息，有助于识别该疾病的不同亚型。目前，只有少数研究探讨了多组学与抑郁症亚型之间的关系。Hagenberg等人结合了43个血浆免疫标志物和RNA-seq数据，识别出四个簇，其中包括两个与免疫相关的抑郁症状簇（Hagenberg等人，2025年）。Joyce等人发现，代谢组学与药物基因组学的结合比单独使用代谢组学更能预测抗抑郁治疗的效果（Joyce等人，2021年）。Tang等人基于神经影像学识别了三种MDD亚型，并利用多组学数据描绘了它们的主要生物学特征（Tang等人，2025年）。尽管通过多组学方法已经识别出一些MDD亚型，但仍缺乏有效的策略来整合这些多样的多组学数据以用于MDD的治疗和预后（Bo等人，2024年）。

越来越多的证据表明，炎症、免疫功能障碍和代谢紊乱与MDD有关（Penninx等人，2025年；Fulton等人，2022年）。大约20–30%的抑郁症患者表现出显著的免疫代谢紊乱，其核心症状包括与能量相关的症状（如嗜睡、疲劳和食欲亢进）以及可能的快感缺失（Penninx等人，2025年）。代谢紊乱和血脂异常通过血管功能障碍和氧化应激等机制加剧神经炎症，从而促进抑郁和焦虑（Fulton等人，2022年）。在炎症方面，研究发现MDD患者的外周细胞因子水平升高与抗抑郁治疗反应之间存在相关性（Benedetti等人，2021年）。免疫系统的失调，包括先天性和适应性免疫成分，被认为是MDD进展的关键因素之一（Wu等人，2024年）。有效的免疫调节能够恢复氧化还原平衡和免疫稳态，从而提高抗抑郁治疗的疗效（Turkheimer等人，2023年）。这些发现支持将炎症、免疫和代谢调节纳入个性化抗抑郁治疗策略的潜在价值。

“多维组学整合模块用于外周生物标志物”（iMORE）研究是一项前瞻性观察性队列研究，整合了代谢组学、细胞因子、肠道微生物组和免疫表型细胞等多组学数据（Zheng等人，2022年）。基于这项研究，通过结合高参数质谱（CyTOF）和细胞因子数据构建了包含16个指标的MDD诊断模型和基于7个细胞因子的治疗反应预测模型（He等人，2024年）。然而，该研究没有考虑MDD的异质性或进行疾病亚型分类。此外，我们之前的研究利用CyTOF数据将MDD患者分为两种不同的免疫亚型，称为免疫亚型1和免疫亚型2，并发现免疫细胞亚型与MDD发作次数之间存在显著关联（Xie等人，2024年）。然而，该研究中的亚型分析仅基于单组学数据（CyTOF）进行，没有整合多组学方法，且采用横断面设计，未探讨亚型与治疗反应之间的关联（Xie等人，2024年）。

因此，本研究利用iMore研究的多组学数据进行了抑郁症亚型分析，旨在解释MDD的异质性并预测治疗反应。

参与者与程序

本研究的研究对象来自iMORE队列（临床试验标识符：NCT04518592）。这些参与者于2020年12月至2022年6月期间在上海精神卫生中心招募。研究对象为18至65岁的成人患者，基线HAMD-17评分≥20，并符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）的MDD诊断标准。排除标准包括除MDD以外的其他共病精神障碍。

基于iMORE队列识别三种分子亚型

本研究的流程图如图1所示。对于CyTOF、细胞因子和代谢组学数据，使用OPLS-DA方法根据VIP > 1的标准筛选MDD和对照组之间差异表达的分子。在删除了9个包含缺失值的细胞因子后，共筛选出27种免疫细胞、131种细胞因子和158种代谢物。最终，83名MDD患者和316种差异表达的分子被纳入后续的亚型分析。

讨论

本研究通过整合代谢组学、CyTOF和细胞因子数据提出了抑郁症亚型的分类。如图6所示，MoS2是反应最差的亚型，其特征是甘油三酯显著升高和调节性T细胞亚群增加；MoS1是反应最好的亚型，其特征是T细胞及其亚群水平升高以及生长因子（如bFGF）升高；MoS3是另一种亚型……

资助声明

本研究得到了国家自然科学基金（82301712）、上海帆船计划（23YF1438000）、中国博士后科学基金（2024M762045）以及教育部和上海临床转化科学协同创新中心（CCTS-202306，CCTS-202409PT）的支持。

作者贡献

段增撰写了手稿并进行了统计分析。郑玉珍和赵雪参与了数据管理和统计分析。李思远、罗岚和何森负责样本收集和临床数据整理。李华芳、于义民和李冠军参与了研究设计并审阅了手稿。何森和谢伟杰协助进行了数据分析。所有作者都对本文做出了贡献，并批准了最终版本的上报。

作者贡献声明

段增：撰写初稿、方法学设计、数据分析、概念构思。郑玉珍：数据分析。赵雪：数据分析。李思远：数据管理。罗岚：数据管理。谢伟杰：数据分析。张平鳌：……李冠军：撰写、审稿与编辑、研究调查。何森：数据分析、数据管理。于义民：撰写、审稿与编辑、研究调查。李华芳：撰写、审稿与编辑、监督、项目管理、研究调查。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。