血流感染与血脑屏障通透性：一项观察性队列研究

《Brain, Behavior, and Immunity》：Bloodstream infections and Blood-Brain barrier Permeability: An observational cohort study

本研究探讨严重感染（BSI）与急性脑损伤及认知功能下降的关系。通过认知评估、MRI检测和生物标志物分析发现，BSI患者急性期认知功能（尤其注意力）受损，与炎症反应（如CRP峰值）相关，并伴随神经轴突损伤标志物NFL升高。但影像学显示BBB渗透性和微胶质激活在恢复期无显著差异。认知功能在康复期基本恢复，但抑郁症状持续存在。提示炎症介导的急性脑损伤与慢性认知后遗症可能存在差异，需长期追踪研究

　　

乔纳森·安德伍德（Jonathan Underwood）| 凯特·戴维斯（Kate Davies）| 萨姆·洛夫莱斯（Sam Loveless）| 玛拉·切尔奇尼亚尼（Mara Cercignani）| 尼古拉斯·G·道威尔（Nicholas G. Dowell）| 伊娃·佩里切-托马斯（Eva Periche-Tomas）| 伊塔马尔·罗嫩（Itamar Ronen）| 约翰·埃文斯（John Evans）| 詹姆斯·E·麦克拉伦（James E. McLaren）| 尼尔·A·哈里森（Neil A. Harrison）

英国卡迪夫大学感染与免疫科

摘要

背景

脓毒症相关性脑病是一种尚未被充分理解的常见脓毒症并发症。免疫挑战和动物模型表明，血脑屏障（BBB）功能障碍以及海马区的微胶质细胞激活是导致该病理的关键因素。在这项探索性研究中，我们使用血流感染（BSI）作为严重感染的模型，来研究认知变化与血浆脑损伤生物标志物、BBB通透性以及通过先进神经成像技术量化的微胶质细胞激活之间的关系。

方法

在这项纵向探索性研究中，我们招募了因血流感染住院的患者以及年龄匹配的对照组。在床边和康复期间使用CANTAB测试评估认知功能。出院后尽快进行MRI扫描。通过动态增强对比MRI（DCE-MRI）评估海马区和丘脑区的BBB通透性。利用扩散加权磁共振波谱（DW-MRS）技术评估左侧丘脑的微胶质细胞形态。使用单分子阵列（SiMoA）技术定量血浆中的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻蛋白（NFL）。

结果

共纳入21名血流感染患者和16名年龄匹配的对照组（中位数[四分位数范围]为64.3 [51.1–68.5]岁）。血流感染患者的认知功能较差，尤其是注意力方面（RVP A-prime z分数为-1.08 [95% CI -1.75, -0.61]，p < 0.001）。这种认知缺陷与炎症反应的严重程度相关，炎症反应通过峰值C反应蛋白（CRP）来量化。此外，血流感染患者的NFL浓度较高，这与较差的认知功能和更严重的疾病状态相关。在扫描时（出院后平均32天），患者的认知功能基本恢复正常，与对照组相似。然而，血流感染患者的抑郁症状明显更多（p < 0.01）。血流感染患者与对照组之间的BBB通透性或代谢物扩散系数没有差异。

结论

我们的研究结果表明，血流感染与急性、炎症介导的脑损伤有关。然而，认知功能障碍，尤其是在注意力方面，是暂时性的，并且与康复期的BBB通透性或微胶质细胞激活变化无关。鉴于持续的情绪障碍和神经损伤生物标志物的升高，需要进行纵向研究以确定血流感染和其他严重感染的长期后遗症。

引言

血流感染（BSI）是一种常见的危及生命的疾病，可导致脓毒症，30天死亡率超过15%（Underwood等人，2024年）。在幸存者中，发病率很高，短期认知障碍（称为脓毒症相关性脑病 - SAE）经常被临床医生、患者及其家人观察到。SAE是一种与全身或周围感染相关的急性神经功能障碍，表现为宿主免疫反应失调，但没有明显的中枢神经系统感染。它是脓毒症的常见并发症，影响高达70%的患者（Carter和Underwood，2022年；Gofton和Young，2012年）。然而，由于其与生理性疾病行为的重叠，SAE尚未得到充分理解。

由于致病病原体、病理生理学和治疗方法的多样性，SAE是一种异质性疾病。因此，SAE与长期认知障碍之间的关系尚不清楚。但有数据表明，严重的感染（即需要住院治疗的感染）与随后的显著认知衰退有关（Shah等人，2013年）。使用来自英国的相关人群数据，也观察到与较轻感染相关的类似但较弱的关系，其中严重感染和脓毒症患者的风险比最高（Muzambi等人，2021年）。此外，Iwashyna等人（2010年）报告称，严重脓毒症幸存者的严重持续性认知障碍（即痴呆）的患病率从感染前的6.1%增加到三年后的16.7%。同样，大多数由感染引起的全身炎症事件也被报道会加速已确诊阿尔茨海默病患者的认知衰退（Holmes等人，2009年），这与实验性的tau蛋白病小鼠模型结果一致（Torvell等人，2019年）。这些数据共同表明，由感染引发的全身炎症与痴呆发病的加速和病情进展有关。

SAE的潜在病理生理机制包括血脑屏障（BBB）功能障碍、内皮损伤、微循环和大循环功能障碍、微胶质细胞激活、神经元损伤和死亡（Carter和Underwood，2022年；Gofton和Young，2012年；Widmann和Heneka，2014年）。BBB在维持中枢神经系统的微环境方面起着核心作用——保护其免受全身性损伤，包括感染。它是一个由特化的脑内皮细胞通过紧密连接形成的动态多细胞界面，得到周细胞、星形胶质细胞足和细胞外基质的支撑。BBB的“通透性”反映了多个部分独立的过程，包括细胞间紧密连接的完整性、跨细胞运输、囊泡转运、内皮细胞激活和免疫细胞迁移。BBB功能障碍已被确定为SAE的关键病理生理机制，其持续存在与进行性脑损伤有关，但在人类中的体内数据有限（Nwafor等人，2019年；Varatharaj和Galea，2017年）。在许多神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和多发性硬化症）中早期就发现了BBB功能障碍，可以使用动态增强磁共振成像（DCE-MRI）进行体内评估（Cramer等人，2014年；Varatharaj和Galea，2017年）。

DCE-MRI提供了一种体内的定量方法，用于测量基于钆的造影剂从血管内腔转移到脑组织的程度，通常用体积转移常数（k_trans表示）。在大多数建模假设下，k_trans反映了宏观的细胞间通透性和/或毛细血管表面积，因此对小分子物质通过内皮屏障的明显泄漏敏感。因此，k_trans可以作为BBB通透性的这一方面的代理指标。一项关于脓毒症的大鼠模型研究表明，通过动态DCE-MRI测量了短期和长期的BBB功能障碍（Towner等人，2018年），这些效应在海马区和大脑皮层尤为明显。海马萎缩被认为是阿尔茨海默病的特征之一。在SAE的实验模型（Bozza等人，2009年；Harrison等人，2014年）以及正常衰老过程中都观察到了该区域的脑损伤和BBB功能障碍，而在阿尔茨海默病遗传风险较高的个体中最为明显（Montagne等人，2020年，2015年）。总之，这些发现表明，这一脑区特别容易受到感染相关的全身炎症的损伤。诸如扩散加权磁共振波谱（DW-MRS）等新技术可以为SAE的病理生理机制提供进一步见解。最近来自LPS人体免疫挑战模型的数据表明，该技术对全身炎症引起的微小胶质细胞形态变化非常敏感（Marco等人，2022年）。此外，该技术还对极低水平的肠道来源的内源性LPS浓度下的微胶质细胞反应敏感（Birg等人，2024年）。

脓毒症和SAE的异质性病因被认为是理解该疾病的最大挑战之一。预先存在的脑损伤及其相关的微胶质细胞激活和BBB功能障碍可能是发展为SAE和持续认知障碍的主要风险因素。目前尚不清楚SAE是否只是脆弱大脑中的夸大疾病表现，或者是否会导致急性和慢性脑损伤。在这项探索性研究中，我们使用血流感染作为脓毒症的模型，但明确存在细菌病原体，以确定严重感染与持续认知衰退之间潜在的机制。我们假设血流感染与通过海马区BBB通透性增加介导的急性和慢性认知障碍有关。

参与者

参与者

该研究设计在补充图1中进行了总结。在英国卡迪夫大学医院，前瞻性招募了18岁以上的住院成人，他们患有金黄色葡萄球菌和大肠杆菌引起的血流感染。从患者亲友及对电子或电子邮件广告作出响应的志愿者中招募了在既往一年内未因血流感染或COVID-19住院的、人口统计学特征相匹配的对照组。

参与者

共纳入21名血流感染患者（9例金黄色葡萄球菌感染，12例大肠杆菌感染，无中枢神经系统感染）和16名年龄匹配的对照组（详见表1）。13名（62%）患者根据入院时的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分符合脓毒症标准。5名血流感染患者在扫描前退出研究或失去联系。从出院到扫描的平均（中位数[四分位数范围]时间为32（20–62）天。

认知功能和情绪

讨论

在这项队列研究中，我们证明了血流感染与认知功能的急性变化有关，尤其是在注意力方面，即使没有明显的谵妄症状。认知缺陷的程度与峰值CRP浓度相关，在脓毒症患者中更为明显，表明全身炎症是关键中介因素。此外，我们观察到NFL（轴突损伤的生物标志物）的急性升高，在病情更严重和注意力更差的患者中升高更为显著。

局限性

在医院研究急性病患者具有挑战性。因此，我们的研究存在一些局限性。由于MRI检查的时间与急性疾病阶段不匹配，无法评估急性BBB或胶质细胞的变化。康复期的扫描使我们能够确定是否存在持续的脑损伤。然而，由于我们的研究扫描设施不在急性病房，因此在急性期转移患者是不安全的。此外，尽管我们有足够的统计能力来检测海马区BBB的显著变化，但...

结论

这项探索性研究为血流感染患者中的急性、炎症介导的脑损伤提供了有力证据。尽管患者在康复期认知功能基本恢复正常，但情绪障碍仍然存在。在更大规模的队列中进行纵向研究，并定期收集血流感染患者的认知和情绪结果，特别是对于易患神经退行性疾病的人群，对于制定旨在减轻慢性后遗症的干预措施是必要的。

资助

这项工作得到了...

CRediT作者贡献声明

乔纳森·安德伍德（Jonathan Underwood）：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、项目管理、方法学、研究、资金获取、正式分析、数据管理、概念化。凯特·戴维斯（Kate Davies）：撰写——审稿与编辑、研究、数据管理。萨姆·洛夫莱斯（Sam Loveless）：撰写——审稿与编辑、研究、数据管理。玛拉·切尔奇尼亚尼（Mara Cercignani）：撰写——审稿与编辑、监督、软件、方法学、正式分析。尼古拉斯·G·道威尔（Nicholas G. Dowell）：撰写——审稿与编辑、软件：

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢Edward J. Auerbach博士和Ma?gorzata Marjańska教授在西门子平台上实施DW-MRS序列。