《Brain Research》：Brain network differences between priming and non-priming intermittent theta burst stimulation: a functional near-infrared spectroscopy analysis
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该研究探讨连续θ burst刺激（cTBS）作为预处理对后续间歇θ burst刺激（iTBS）诱发脑网络调制的影响，比较priming与non-priming iTBS在抓握及多关节运动任务中的激活和功能连接差异，发现预处理能增强任务相关脑区激活及连接，静息状态无显著变化，提示运动任务中网络可塑性更易受预处理影响。
传国|艾扬庚|吴玉龙|朱世哲|王庆雷|康超杰|沈俊帆|胡文轩|沈颖|王彤
南京医科大学第一附属医院康复医学系，南京210029，中国
摘要
根据双向突触可塑性的理论，诱导长期增强样可塑性的阈值会随着神经元活动的变化而变化。连续θ爆发刺激（cTBS）被提出作为一种启动协议，可能调节对随后间歇性θ爆发刺激（iTBS）的神经反应。本研究考察了启动和非启动iTBS条件在与大脑网络调节相关方面的差异，这些差异在静息状态和执行运动任务时进行了评估，目标是大脑左侧初级运动皮层。在一个随机交叉设计中，26名健康成年人完成了六次实验，涉及两种刺激条件（启动和非启动iTBS）和三种任务范式（手抓握、多关节运动和静息任务）。刺激条件和任务的顺序是随机的。在每次实验中，执行一个任务，并在刺激前后立即获取功能性近红外光谱（fNIRS）数据。分析重点关注皮层激活、功能连接性和图论。在抓握任务中，与非启动iTBS条件相比，启动iTBS条件与左侧初级运动皮层和前运动皮层的任务诱发激活更强。在多关节运动任务中，启动iTBS条件显示出左侧初级运动皮层和左侧初级体感皮层之间更强的功能连接性。在静息任务中，没有观察到条件间的显著差异。总之，在执行运动任务时，启动和非启动iTBS条件在皮层激活和感觉运动连接性方面存在差异，而静息状态下的网络特性基本保持不变。这些结果表明，在活跃的运动参与过程中，与启动相关的大脑网络反应差异更为明显。需要进一步的研究来阐明这些效应的潜在机制和功能意义。
引言
神经调节技术在最近针对神经和精神疾病的治疗研究中展示了显著的潜力（Kennedy等人，2025年；Marco等人，2024年；Shang等人，2024年）。其中，重复经颅磁刺激（rTMS）是一种非侵入性脑刺激技术，已被证明可以通过电磁感应调节皮层兴奋性，并已广泛应用于抑郁症、慢性疼痛和神经康复的治疗（Rossi等人，2021年）。尽管其具有临床实用性，但传统的TMS范式受到相对较长的刺激持续时间和诱导神经可塑性效果不稳定的限制。θ爆发刺激（TBS）是一种优化的rTMS范式，模仿了海马θ节律中观察到的自然神经元爆发放电模式（Klomjai等人，2015年），从而更接近生理神经活动。与传统协议相比，这种方法能够在更短的时间和较低的强度下诱导皮层可塑性（Pinto等人，2018年）。具体来说，间歇性TBS（iTBS）通过使用高频脉冲序列来增强皮层兴奋性，从而诱导长期增强（LTP）（Chen等人，2021年），而连续TBS（cTBS）则通过使用不间断的脉冲序列来抑制皮层活动，从而诱导长期抑制（LTD）（Vallence等人，2015年）。这些双向调节特性使TBS成为修改皮层神经可塑性的关键工具（Carrette等人，2025年）。
然而，对TBS的反应存在显著的个体间差异（Hamada等人，2013年）。Hinder等人（2014年）报告称，群体层面的iTBS平均反应率为约73%，而López-Alonso等人（2014年）使用聚类分析方法仅发现43%的响应率。这种差异可能反映了内在生理因素（包括年龄、性别、遗传倾向（特别是脑源性神经营养因子基因型）和药物状态）以及外在技术因素（如刺激强度、频率和持续时间）的综合影响（Guerra等人，2020年）。尽管可以在实验设计中控制或统计考虑生理因素，但它们在单次实验中往往相对稳定，且不能通过刺激协议直接修改。相比之下，刺激协议层面的变量（包括刺激参数、时间和顺序）可以系统地操纵，并可能影响皮层可塑性和刺激结果。刺激协议影响其结果的一个关键机制是突触后活动水平（Jedlicka，2002年）。根据元可塑性理论，先前的突触后活动会改变后续突触修饰的阈值和极性。较低的先前突触后活动会降低LTP的阈值并有利于LTP的诱导，而较高的活动则有利于LTD的诱导（Mockett和Hulme，2008年）。基于这一原理，开发了启动-测试协议，通过在主要测试刺激之前应用初始启动刺激来调节突触后活动，从而提供了一种基于机制的方法来影响神经调节结果（Hassanzahraee等人，2018年）。
实证研究支持基于元可塑性的启动-测试协议。Murakami等人（2012年）表明，应用两次具有相同可塑性诱导效果的TBS刺激作为启动和测试刺激，其效果比单次TBS会弱；而应用两次具有相反可塑性诱导效果的TBS刺激则会产生更强的效果。一致地，当iTBS同时作为启动和测试刺激（iTBS-iTBS）时，iTBS诱导的LTP比单独使用iTBS时要弱（Gamboa等人，2011年；Tse等人，2018年）。相反，用抑制性刺激进行启动已被证明可以调节随后兴奋性刺激的效果。Opie等人（2017年）证明，在iTBS之前应用cTBS作为启动刺激（cTBS-iTBS）作为测试刺激，比不进行启动的iTBS更能促进皮层兴奋性；Zhang等人（2024年）报告称，对下肢运动皮层的cTBS-iTBS与健康参与者至少20分钟的持续兴奋性增加有关。
迄今为止，大多数启动-测试TBS研究都集中在初级运动皮层（M1）的皮质脊髓兴奋性上，主要使用传统的运动诱发电位（MEPs）进行评估（Opie等人，2017年；Zhang等人，2024年）。尽管MEPs对皮层兴奋性的局部变化敏感，但它们对刺激运动通路之外的皮层反应提供的洞察有限，不足以捕捉大脑动态。因此，启动-测试刺激对功能大脑网络的影响，特别是其在相关脑区域诱导更广泛或更紧密连接的潜力，尚未得到充分探索。先前的研究表明，TMS诱导的神经活动与血流动力学反应之间存在紧密耦合，使得功能性近红外光谱（fNIRS）能够以相对较高的时间分辨率和空间特异性捕捉TMS引起的皮层变化（Curtin等人，2019年；Xia等人，2024年）。例如，低频rTMS已被证明可以降低运动皮层的兴奋性，这反映在刺激的M1区域内氧合血红蛋白（HbO）浓度的降低（Chen等人，2024年）。然而，iTBS引起的血流动力学反应不太一致，可能反映了与iTBS相关的显著个体间差异。一些研究报告称，在iTBS后刺激的M1区域内HbO浓度没有显著变化（Gorban等人，2023年；Li等人，2022年）。因此，cTBS作为启动是否改变网络层面的iTBS相关血流动力学反应的稳定性或表达仍不清楚。
fNIRS相对抗运动伪影，允许在静息状态和基于任务的条件下实时监测皮层活动，提供对刺激诱导的神经调节的敏感和潜在的预测性评估（Izzetoglu和Holtzer，2025年）。基于元可塑性理论和累积的实证证据，我们假设与非启动iTBS条件（假cTBS-iTBS）相比，启动iTBS条件（cTBS-iTBS）将与皮层激活和功能网络反应的差异相关，特别是在运动任务期间。因此，使用fNIRS检查了健康参与者在静息状态和基于任务的条件下，经过启动和非启动iTBS刺激后的皮层反应和功能网络特征。本研究旨在表征启动和非启动iTBS之间的血流动力学和网络层面反应的差异，从而为解释启动相关效应及其在临床应用中的潜在相关性提供信息。
参与者
最初共有30名健康参与者被招募参与这项研究。由于fNIRS信号质量差，有4名参与者被排除，最终样本为26名参与者。纳入标准如下：（1）年龄在18至30岁之间；（2）无神经或精神疾病史；（3）右利手，通过10项爱丁堡利手调查表（Oldfield，1971年）进行评估。排除标准如下：（1）有任何物质滥用史，
抓握任务 - 激活分析
抓握任务的激活分析（α = 0.05/8）显示，在LM1（F(1, 76.56) = 8.582, p = 0.004, 部分η2 = 0.101, 95% CI [0.011, 0.241）和LPMC（F(1, 75.43) = 8.535, p = 0.005, 部分η2 = 0.102, 95% CI [0.011, 0.243）中存在条件×时间的显著交互作用（图3）。简单效应分析（α = 0.05/4）表明，在启动iTBS条件下，LM1的激活从刺激前到刺激后显著增加（t = ?5.426, p < 0.001, Cohen's
讨论
本研究考察了启动和非启动iTBS条件在与健康个体的运动任务诱发和静息状态大脑网络反应相关方面的差异。在抓握任务中，仅在启动iTBS条件下观察到LM1和LPMC从刺激前到刺激后的激活增加，且刺激后的LM1激活比非启动iTBS条件下的激活更强。与抓握结果一致，
结论
与非启动iTBS条件相比，启动iTBS条件在抓握和上肢多关节运动任务期间显示出更明显的皮层变化。这些发现突出了启动和非启动iTBS条件在皮层激活和感觉运动连接性方面的差异。需要进一步的研究来探索这些差异在具有神经疾病个体的功能意义和临床相关性。
参与同意
所有参与者均提供了书面知情同意，并收到了经济补偿。
伦理批准
本研究获得了常州市德安医院伦理委员会（CZDALL-2023–012）的批准，并于2023年11月23日在中国临床试验注册中心（ChiCTR2300077918）注册。
CRediT作者贡献声明
传国：写作 - 审阅与编辑，撰写原始草稿，可视化，资源管理，方法学，研究，资金获取，正式分析，数据管理，概念化。艾扬庚：写作 - 审阅与编辑，撰写原始草稿，可视化，方法学，研究，正式分析，数据管理，概念化。吴玉龙：写作 - 审阅与编辑，撰写原始草稿，可视化，研究，正式分析，数据
资助
这项工作得到了中国国家自然科学基金（NSFC）（项目编号82302882）；中国国家重点研发计划（项目编号2018YFC2001603）；以及江苏省重点医学学科项目（编号XK201110）的支持。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
致谢
我们衷心感谢所有研究人员和参与者对这项研究的宝贵贡献。
