睡眠工程能否被用来治疗创伤后应激障碍（PTSD）和抑郁症？

《PLOS Biology》：Could sleep engineering be used to combat PTSD and depression?

睡眠工程通过非侵入性方式调控睡眠期间记忆再激活治疗抑郁症和PTSD，结合EEG机器学习分类器分析情绪记忆反应差异，分NREM强化积极记忆、REM弱化负面记忆，并探索多阶段联合干预及长期剂量风险。

　　

睡眠工程可以作为一种无药物、非侵入性的方法来治疗抑郁症和创伤后应激障碍。利用机器学习分类器对记忆再激活的复杂检测，将大大有助于这种干预措施的效果。

睡眠工程通过在睡眠期间有意操控记忆和大脑振荡来影响健康和认知，提供了一种有前景的新治疗工具。其中一种称为“靶向记忆再激活”（TMR）的方法是在清醒状态下将声音与学习到的信息配对，然后在随后的睡眠中轻轻播放，以提示大脑重新激活这些信息的神经表征。这种方法已经通过增强记忆、改变其情感色彩以及帮助记忆融入现有的认知框架，为精神疾病的治疗提供了三种潜在途径[1]。我们建议使用脑电图（EEG）分类器来研究情感记忆的再激活过程，以及TMR如何改变这一过程，从而更好地理解和控制针对抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD）等病症的干预措施。在实施这些干预时，仔细考虑剂量、不良反应和安全性至关重要。

迄今为止，睡眠工程在精神疾病中的应用最直接的方式是在非快速眼动（NREM）睡眠期间利用TMR来增强治疗记忆[图1]。第一种方法已经通过眼动脱敏和再处理疗法改善了PTSD患者的临床结果[2]，以及通过意象复述疗法改善了噩梦患者的症状[3]。在第二种相关的治疗方法中，NREM TMR通过增加负面记忆的积极关联来更新这些记忆[4,5]，即使完全在睡眠状态下进行也能使记忆变得不那么负面[1,5。第三种不同的治疗方法是在快速眼动（REM）睡眠期间直接减弱与令人不安的记忆相关的负面情绪[6]（图1）。在REM睡眠中的再激活逐渐将负面内容与核心创伤记忆分离，就像在“安全”的治疗过程中一样。这种分离现象的发生是因为调节身体唤醒反应的神经递质去甲肾上腺素在REM睡眠期间几乎不存在，因此生理上的唤醒无法表现出来。尽管这三种方法中只有第一种在患者身上进行了测试，并且TMR的结果在不同研究中往往不一致，但我们仍然认为这三种方法为开发治疗PTSD和抑郁症的新方法提供了有希望的途径。

下载：

• PPT
  PowerPoint幻灯片
• PNG
  大图
• TIFF
  原始图像

图1. 一种假设性的方法，用于在睡眠中规范异常的情感记忆处理。

A。非快速眼动（NREM）睡眠中的记忆再激活增强了皮质-海马区的相互作用。B。我们推测，抑郁症患者在NREM睡眠期间有更多的负面记忆再激活，这会加强负面记忆。C。NREM睡眠中的靶向记忆再激活（TMR）使这些积极记忆占据优势，从而提高积极记忆与负面记忆的比例，进而改善后续的情绪。D。快速眼动（REM）睡眠中的记忆再激活减弱了显著性网络-杏仁核的相互作用。E。我们推测，创伤后应激障碍（PTSD）患者在REM睡眠期间的负面记忆再激活较弱。F。REM睡眠中的负面TMR增强了健康的负面记忆再激活，减少了目标记忆的负面性。请注意，该图展示了一系列假设，所有数据均为假设性内容。

https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3003633.g001

抑郁症患者常常表现出病理性负面思维，我们推测这可能与睡眠期间过度重现负面记忆有关[图1]。与此一致的是，这类患者通常在早晨感觉更糟，因为他们在夜间加强了负面记忆，从而更新了整体的负面认知模式和情绪。我们建议通过反复的NREM TMR来激活积极记忆，以打破这种不良循环，防止负面记忆的过度巩固。由于TMR所调用的资源有限[7]，并且会用于激活积极记忆，因此这种方法可以从两个方面治疗抑郁症：一方面增强积极记忆，另一方面防止负面记忆的过度强化。

分类器利用机器学习从嘈杂的EEG数据中检测微妙信号，为检测、量化和表征睡眠期间由TMR引发的记忆再激活提供了宝贵的工具。这类分类器可以检测到未受干扰睡眠中的自发再激活[8], 并帮助我们了解PTSD或抑郁症患者与健康个体在负面记忆与积极记忆再激活方面的差异。这些工具将帮助我们探索TMR的有效性与临床结果之间的关系；例如，验证我们的假设：在NREM睡眠期间增强积极记忆再激活可以减少负面记忆再激活并改善后续情绪[图1]。

直到最近，用于检测睡眠中记忆再激活的EEG分类器还忽略了记忆的情感内容。然而，我们现在开发了一种新的分类器流程，可以预先训练以检测TMR提示后发生的再激活是负面的还是中性的[9]。这将使我们能够了解健康参与者和患者在睡眠中记忆处理方式的差异。了解情感再激活的特征，比如它最强烈的发生时间或哪些神经特征能预测更好的治疗效果，将有助于我们根据不同患者的需要调整TMR的参数，比如提示时机、频率或强度，以优化睡眠期间的情绪处理。

虽然NREM TMR通常会增强记忆，但当专门针对慢振荡的抑制状态时，它也可能削弱记忆[10,11]。因此，抑制状态的TMR可能提供一种逐渐消除不需要的负面记忆核心信息的机制。这种削弱可能是由于抑制状态的TMR在振荡的不利于巩固的阶段引发了再激活。再激活后，记忆痕迹可能会进入一个不应期，因此在随后的最佳激活阶段不会再次被激活，从而导致整体效果为负面。抑制状态刺激还会干扰慢振荡和睡眠纺锤波，这两者都对记忆巩固很重要。使用EEG分类器检测抑制状态的再激活并测试其与情绪结果的相关性，将有助于我们了解其真实影响。

目前，尚未充分探索在同一患者身上结合不同形式的睡眠工程来治疗精神疾病的不同方面的潜力。例如，在同一或相邻的夜晚同时进行积极的NREM TMR和负面的REM TMR。这可以通过增强积极记忆和防止NREM中负面记忆的过度巩固来提供三重益处，同时直接减少REM中负面记忆的负面性[图1]。然而，这两个睡眠阶段的刺激可能会相互干扰。由于认为TMR的影响会在睡眠阶段之间传递[1，因此需要精心设计的研究来确定在同一夜晚或同一周/月份同时进行NREM和REM TMR是否有益。根据记忆的现有强度及其所需的额外“帮助”，也可能需要对某些记忆进行更有针对性的干预。

大多数睡眠工程研究仅限于单个夜晚，因为这些干预通常在实验室中进行，需要实验者保持清醒并主动实施。最近可穿戴设备的出现正在迅速改变这一状况[12]。我们认为，多夜晚的刺激可能会大大提高这些干预的效果，但需要注意剂量问题。即使只进行一个夜晚的TMR，也可能导致大脑结构和功能的变化，这些变化至少会持续10天[13], 因此不应低估这些技术在多个夜晚应用时的潜在影响力。虽然这些干预有可能对心理健康产生积极影响，但我们也要认识到，长期不当或无根据的使用可能会对语义和情绪处理产生不利影响。例如，TMR可能会无意中增强负面记忆，甚至引发PTSD患者的噩梦和负面情绪。此外，选择性增强某些记忆的巩固而忽略其他记忆可能会导致不自然和扭曲的认知模式。这些错误的内部模型所做出的错误预测可能会引起混淆，甚至可能导致有精神分裂症风险的人出现临床症状[14。因此，我们建议在使用TMR时谨慎考虑剂量和长期应用，并全面了解这些可能的不良影响。

睡眠工程为操纵情绪和记忆提供了强大的工具。我们建议使用EEG分类器来量化记忆再激活及其对认知方面的影响，最终将使我们能够安全地将这些令人兴奋的新方法应用于人类患者。

参考文献